作者：Tony
几十年来，“肿瘤疫苗”一直是抗癌领域的梦想，人们希望打一针疫苗，就不得癌症了，那该有多好啊……
不过每个人的肿瘤特性不同，想做出像流感疫苗那样广谱的预防性疫苗目前看来并不现实。当前预防性肿瘤疫苗主要有HBV疫苗（预防肝癌）和HPV疫苗（预防宫颈癌等），但它们本质并不是针对肿瘤细胞，而是通过控制病毒感染来预防肿瘤。
目前真正积极研究的都是治疗性疫苗，通过激活体内免疫反应，控制肿瘤细胞生长。可以说治疗性疫苗是免疫治疗的一种形式。
1月8日，北京大学关于肿瘤疫苗的最新成果发表在顶级期刊《自然》（Nature）——北京大学化学与分子工程学院陈鹏团队，联合席建忠团队以及深圳湾实验室团队，首次提出“降解疫苗”新策略，为攻克肿瘤免疫耐受的医学难题提供了新路径[1]。
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瞄准那些“隐身”的敌人
如果把人体想象成一座“城市”，免疫系统就是城市的“警察部队”，负责清除“坏蛋”（如病毒、肿瘤细胞）。传统的癌症疫苗治疗思路，是为免疫系统提供“身份标签”（肿瘤抗原），让它能识别并攻击敌人。
然而，许多狡猾的肿瘤细胞不仅缺少清晰独特的“身份标签”，还会通过高表达PD-L1等“防护服”来麻痹警察。这导致免疫警察（特别是T细胞）难以识别敌人，更无法有效“浸润”并攻击肿瘤组织内部。这种免疫细胞几乎无法进入的肿瘤，就是我们常说到的“冷肿瘤”。
“冷肿瘤”之“冷”，恰恰在于其内部的“免疫荒漠”状态。免疫细胞就像一支被挡在堡垒外的精锐部队，空有强大火力，却无从施展，导致治疗失效。因此，如何才能让免疫系统重新“看见”敌人？成为了破题关键。
本次北京大学研究的重要创新点在于思路转换——不找“身份标签”，直接插入“攻击旗帜”。研究团队利用蛋白靶向降解技术，打造了一种叫“瘤内疫苗嵌合体”(iVAC)的新型分子，能够精准识别肿瘤细胞、解除免疫系统的“刹车”功能，并向免疫系统高效呈递“情报”。
如iVAC技术不依赖于细胞表面的特定“门锁”（如模式识别受体PRR）便能内化进入肿瘤细胞，高效完成两大核心任务：拆除敌方防御工事（PD-L1），并高举我方的进攻旗帜（肿瘤抗原片段）。
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对肿瘤细胞施展“特洛伊木马”战术
“特洛伊木马”常用来比喻在敌人内部埋下伏兵里应外合的战术。研究人员将这个治疗过程比喻为一场细胞层面的“特洛伊木马”行动：
他们将iVAC小型嵌合分子视作“特洛伊木马”，iVAC分子先通过共价型纳米抗体的“导弹头”，结合到肿瘤细胞表面；随后，在内化模块的驱动下，iVAC和靶点蛋白被共同拉入肿瘤细胞内，并进入具有降解能力的溶酶体中。
在此处，“敌方防御工事”PD-L1蛋白被破坏，癌细胞的免疫刹车被松开，而由研究人员挑选的抗原肽段则被进一步加工，最终以“多肽碎片组装复合物”的方式出现在细胞表面，成为插在癌细胞头上的“攻击旗帜”的一部分，进而唤醒人体内沉睡的免疫军团。
由此，一场细胞层面的“特洛伊木马”行动大获全胜。iVAC分子迫使原本隐身的肿瘤细胞交出“投名状”，让它们从“隐形敌军”变为“免疫信使”，高效激活了效应T细胞，其效果甚至与人体天然的免疫信使（树突状细胞）相当。这促成了免疫响应的正反馈循环，有效防止肿瘤复发。
图片来源：包图网
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给肿瘤细胞披上一件“病毒马甲”
我们知道，在免疫系统中，T细胞就像强大的“特警”。研究团队最初希望利用靶向降解技术，诱导肿瘤细胞主动“冒出”标签，以此激活T细胞来实现精准打击。
但在肿瘤的微环境中，专门识别肿瘤细胞的效应 T 细胞往往兵力稀少，而针对流感等常见病毒的记忆型T细胞却兵强马壮。如果能给肿瘤细胞披上一件“病毒马甲”，就会面临这支强大免疫军团的围剿。
而这就是iVAC分子设计的精妙之处：它绕过了在肿瘤细胞上寻找独特“身份标签”的难题，转而玩了一招“移花接木”。
如我们熟知的流感疫苗或新冠疫苗：通过向人体提供已经死亡的病毒或病毒蛋白，让免疫系统提前认识并记住这些 “坏人”的标签（即病毒抗原），从而在未来遭遇真实病毒时能快速识别、精准打击。
iVAC分子“偷换”了这个需要被识别的标签。它没有使用稀少且多变的肿瘤自身抗原，而是选择了一个 “全民公敌” 作为标签来源——例如巨细胞病毒，这个病毒感染很广泛，又很容易被人体自愈，因此绝大多数人体内都储备着一支针对它的、经验丰富的“记忆型”免疫军团。
因此，当iVAC分子将巨细胞病毒的“攻击旗帜”（一段高质量抗原片段）精准地插在肿瘤细胞头上时，原本对肿瘤细胞“视而不见”的强大抗病毒免疫大军，则被立刻激活并对其发起猛烈攻击。简单来说，这就像是给肿瘤细胞披上一件“旧坏人的衣服”，让免疫系统直接去攻击它。
从细胞、小鼠到源自患者的类器官模型，这招“移花接木”带来的功效被一次次验证。其巧妙调动了人体固有的抗病毒免疫细胞，让疫苗抗原的选择不再局限于稀少且多变的肿瘤异常蛋白，为破解肿瘤免疫原性低的临床难题提供了新的思路。
《自然》审稿人对此也给出了高度评价：“这是令人鼓舞的发现，为新型治疗手段的研发提供了重要的理论基石。”
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未来，肿瘤将更像慢性病
目前，研究团队正在积极推进临床转化。得益于药物分子的模块化设计，未来团队可以针对不同患者，较快迭代出个性化的肿瘤疫苗，为更多患者带来新的治疗希望。
放眼全球，肿瘤疫苗的研发正沿着一条清晰的路径演进：短期目标是利用个体化定制策略攻克疗效难题；长期趋势则是通过发现共性靶点与优化平台技术，推动疫苗向“通用型” 发展，以降低成本、扩大应用面。
与此同时，免疫疗法“1+1>2”的潜力正逐步被证实，无论是哪种疫苗，与免疫治疗（如PD-1药物）、细胞疗法等联用，以协同激活免疫系统、克服肿瘤微环境抑制，都是当前探索的重要方向。
或许在不远的将来，肿瘤将像高血压、糖尿病一样，成为可控可防的慢性病。从治疗晚期肿瘤到早期预防，从价格高昂到逐步可及，打一针疫苗抵御肿瘤的日子也并不再是遥不可及的奢求。
前路虽仍有未知，临床试验也常有波折，但人类与疾病抗争的历史始终充满勇气与智慧。我们正站在一个充满希望的时代——相信不再“谈癌色变”的那一天，也即将到来。
图片来源：包图网
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