循环肿瘤 DNA（ctDNA）作为一种微创液体活检生物标志物，已成为临床肿瘤学关注的热点。然而，ctDNA在血液中含量极低且易被背景噪音稀释，导致其在早期癌症检测中灵敏度受限。相比之下，染色体外环状DNA（eccDNA）作为一种独立于染色体的双链环状DNA，不仅 参与肿瘤内异质性形成、癌基因扩增及肿瘤演化进程， 而且 可稳定存在于血浆、尿液等多种体液中，展现出作为新型液体活检标志物的巨大潜力。然而，目前对于血浆游离 eccDNA的全面分子特征及其临床应用价值仍缺乏系统研究。
近日，中国科学技术大学瞿昆、郭闯、潘跃银、韩兴华、张志红和张永亮等团队在Genome Medicine杂志 上发表了 题为Detection of primary cancer types via fragment size selection in circulating cell-free extrachromosomal circular DNA的文章 。该研究绘制了大规模的多癌种血浆游离eccDNA图谱，明确了区分肿瘤与非肿瘤来源eccDNA的关键长度阈值，并结合基因注释发现长片段eccDNA携带的基因具有癌种特异性，据此开发了机器学习模型ScanTecc，实现了高灵敏度的癌症早期检测与组织溯源。
研究团队纳入了来自中国科学技术大学第一附属医院和安徽省肿瘤医院的 413名癌症患者及239名健康个体，涵盖18种不同原发性肿瘤，构建了大规模的血浆样本队列。团队优化了检测流程，通过多维度技术手段（外向PCR、Sanger测序、原子力显微镜等）验证了血浆游离eccDNA的真实存在。深度测序分析显示，癌症患者血浆中的eccDNA在数量上显著高于健康个体（约2倍）。更为关键的是，片段长度分析揭示了独特的分布模式：虽然大多数eccDNA小于 500 bp，但在癌症患者中，长片段eccDNA（≥1000 bp）的比例显 著增加。基因组特征分析进一步表明，这些 eccDNA在基因间区和外显子区显著富集，提示其携带了丰富的肿瘤基因组信息。
为了精准区分血浆中哪些eccDNA真正来源于肿瘤，研究团队引入了患者来源异种移植 （PDX）小鼠模型。通过将测序数据同时比对至人（代表肿瘤）和小鼠（代表非肿瘤背景）基因组，研究人员发现了一个清晰的界限：1000 bp。数据显示，在长度超过 1000 bp 的eccDNA片段中，肿瘤来源的比例高达30%，而在非肿瘤来源中仅占约1%。此外，肿瘤来源的长片段eccDNA显著富集在蛋白质编码基因区域，并携带了具有癌种特异性的驱动基因（如肺癌中的 MAGEA2 、胃癌中的 SHANK3 等）。这一发现为利用片段大小筛选来特异性富集肿瘤信号提供了坚实的生物学依据。
基于上述eccDNA特征，研究团队开发了机器学习模型ScanTecc，用于癌症检测及组织溯源。在区分癌症患者与健康人方面，ScanTecc表现出卓越性能，总体AUC高达0.92。值得注意的是，该模型在I期（AUC=0.92）和IV期（AUC=0.93）癌症中均保持了极高的检测性能，并具有较强的泛化能力。在组织溯源方面，ScanTecc同样表现不俗，识别特定癌种的总体AUC达0.79（其中卵巢癌AUC达0.81），显著优于传统的血清肿瘤标志物（如CEA和CA19-9）。
本研究系统解析了多癌种血浆游离eccDNA的分子特征，构建了首个大样本量的泛癌种血浆游离eccDNA图谱，并鉴定出 1000 bp 的片段长度阈值，可有效区分肿瘤来源与非肿瘤来源的eccDNA。基于此开发的ScanTecc模型，突破了传统液体活检在早期癌症检测中的灵敏度瓶颈，展现了eccDNA作为新型生物标志物在无创癌症早筛及溯源分型中的巨大临床应用前景。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01595-6
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