肝纤维化是慢性肝病进展的关键阶段，然而目前仍缺少针对肝纤维化本身的有效药物。传统观点认为，肝纤维化的核心驱动细胞是肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）。但近年来越来越多的研究表明，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）作为肝脏最主要的非实质细胞，其功能改变尤其是毛细血管化，是肝纤维化发生发展的“前哨事件”。在健康肝脏中，LSEC具有独特的窗孔结构和高度分化的表型，不仅保证肝窦内高效物质交换，还通过一氧化氮（NO）等信号维持HSC的静息状态。一旦发生慢性肝损伤，LSEC率先出现窗孔减少、基底膜沉积和内皮标志物改变，即所谓“毛细血管化”。这一改变在临床上往往早于明显纤维沉积和肝功能异常，但却为后续HSC激活、炎症放大和纤维化不可逆进展奠定基础。因此，从临床角度看，阻断或逆转LSEC毛细血管化，可能是干预肝纤维化最早、也最具潜力的切入点之一。
近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科蔡晓波/陆伦根团队在国际消化领域期刊Gut在线发表题为Endothelial RAP1A attenuates sinusoidalcapillarisationand liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation的研究论文。该研究揭示了肝窦内皮细胞毛细血管化促进肝纤维化进展的新机制，为肝纤维化的防治提供了新的理论依据。
该研究系统揭示了小GTP酶RAP1A（Ras-associated protein 1A）在LSEC稳态维持及肝纤维化中的关键作用。研究者在多种小鼠肝纤维化模型以及人类肝硬化组织中发现，LSEC内RAP1A表达显著下调，且这种下调与肝窦毛细血管化程度密切相关。从功能上看，内皮细胞特异性敲除Rap1a的小鼠在尚未出现明显肝损伤或炎症的情况下，即可观察到LSEC表型去分化和毛细血管化；随着时间推移，小鼠自发性出现明确的肝纤维化和肝功能损害。这一现象提示，在临床肝病进展过程中，RAP1A下降可能是一个早期、隐匿但决定性的分子事件。在CCl4和DDC诱导的肝纤维化模型中，内皮细胞特异性敲除Rap1a的小鼠表现为肝窦毛细血管化显著加重，并伴随肝纤维沉积增加、炎症反应增强及肝功能损害加剧。在机制层面，该研究进一步阐明了RAP1A通过调控RAF1-Notch信号轴发挥作用。正常情况下，RAP1A可稳定RAF1蛋白，限制Notch信号通路的过度激活；而RAP1A缺失会促进RAF1蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解，削弱RAF1对Notch信号的抑制作用，从而导致Notch胞内结构域（Notch intracellular domain, NICD）核转位增加，Notch信号异常激活。Notch信号早已被证实与LSEC去分化、血管异常和纤维化密切相关，该研究首次将RAP1A明确定位为Notch异常激活的重要“上游闸门”。
更具启发性的是，该研究进一步验证了靶向RAP1A的治疗潜力。通过药物（RAP1激活剂8-pCPT-2′-O-Me-cAMP）方式激活RAP1A，可以显著缓解CCl4和DDC诱导的小鼠肝纤维化，表现为LSEC窗孔恢复、毛细血管化减轻、肝纤维沉积减少以及肝功能指标改善。从机制上看，RAP1A激活可稳定RAF1蛋白水平，抑制Notch信号异常激活，从源头阻断LSEC去分化及其促纤维化效应。这一发现提示，相较于直接靶向HSC，调控LSEC表型、恢复肝窦内皮稳态可能是一种更早期、更上游的抗纤维化干预策略。总体而言，RAP1A不仅是连接肝窦内皮功能失衡与肝纤维化的重要分子枢纽，也为未来肝纤维化的精准治疗提供了新的理论基础和潜在靶点。
上海交通大学医学院附属第一人民医院蔡晓波教授、董辉研究员以及陆伦根教授为本文通讯作者。上海交通大学医学院附属第一人民医院硕士研究生陈光文、北京大学人民医院博士研究生戴伟明以及上海市第一人民医院消化内科王俊俊博士为本文共同第一作者。
https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/11/gutjnl-2025-337143
制版人：十一
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