Nat Commun丨欧阳松应团队揭示致病菌效应蛋白“免疫劫持”新策略|免疫劫持|宿主|欧阳松应|细胞|细菌|蛋白

蛋白质乙酰化是最重要的翻译后修饰（PTMs）之一，在乙酰基转移酶的催化下，将一个乙酰基（-COCH₃）从供体（通常是乙酰辅酶A）转移到目标蛋白质的特定氨基酸残基上。YopJ家族乙酰基转移酶是一类在病原菌中发现的效应蛋白，需要宿主肌醇六磷酸（IP6）的激活。不同于传统的乙酰化转移酶，该家族乙酰基转移酶主要乙酰化修饰宿主免疫信号通路中激酶和连接蛋白的丝氨酸/苏氨酸，抑制宿主的先天免疫防御，促进病原体感染。嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）是人类军团病的主要病原体，其感染肺巨噬细胞并在宿主细胞内形成独特的膜泡结构（LCV, Legionella-containing vacuole）来实现生存繁殖。该菌能够向宿主细胞分泌约330种效应蛋白，调控细胞内环境，从而逃避宿主免疫并促进其胞内繁殖。嗜肺军团菌编码多个YopJ家族乙酰基转移酶，然而这些酶在嗜肺军团菌感染中的具体功能仍不明确。

近日，福建师范大学欧阳松应团队在Nature Communications上在线发表题为

A bacterial

YopJ

-family acetyltransferase suppresses host immune response by Nε-acetylation of JAK1

的研究工作。本研究揭示了一种新的细菌免疫劫持机制（图1嗜肺军团菌利用YopJ家族乙酰基转移酶效应蛋白Lem17“劫持宿主干扰素应答的核心枢纽JAK-STAT信号通路抑制宿主干扰素防御反应，逃逸免疫清除并促进自身繁殖。这一发现是欧阳松应团队在嗜肺军团菌免疫逃逸机制研究中的又一重要进展。

该团队此前已在细菌“劫持”宿主免疫调控方面做了系列工作：近2年，该团队与罗招庆课题组合作，揭示了嗜肺军团菌通过效应蛋白LnaB和MavL催化的级联反应，将PR-Ub还原为正常态泛素，从而保持感染细胞内的泛素稳态，实现对宿主泛素系统的“劫持”与免疫逃逸。同时，也阐明了效应蛋白LnaB催化磷酸腺苷酸修饰的分子机制（详见BioArt报道：；Nat Commun丨罗招庆/刘小云/宋磊/欧阳松应合作揭示了病原体维持泛素稳态的机制）；2019年该团队与罗招庆课题组合作，揭示效应蛋白MvcA能够对UBE2N-Ub去泛素修饰，恢复UBE2N的E2泛素结合酶功能，重新激活NF-κB通路，使宿主在感染期间维持部分正常功能，实现细菌与宿主的“共处”，体现了免疫调控的微妙劫持策略。同时，该研究也揭示了MavC与MvcA虽高度同源，却在泛素化调控中功能截然相反的机理（详见BioArt报道：；）。

研究团队通过生信分析、细胞生物学、结构解析及生化验证等多种手段，发现与现有YopJ家族乙酰转移酶不同，Lem17是一种靶向目标蛋白赖氨酸残基的YopJ乙酰转移酶。随后通过甲醛免疫沉淀（IP）、质谱及功能验证等手段筛选出Lem17靶向宿主Janus激酶1（JAK1）蛋白。JAK1是JAK-STAT通路的枢纽分子，通过磷酸化下游STAT蛋白，转导干扰素、白介素等多种细胞因子信号，从而调控免疫应答。Lem17能够乙酰化修饰JAK1的多个赖氨酸位点，导致其激酶活性丧失，进而抑制下游STAT信号的转导。同时，研究团队还发现Lem17含有一个保守的、与干扰素、白介素等受体结合JAK1的Box1基序类似的motif，可直接结合JAK1的 FERM结构域，从而阻碍上游受体对JAK1的招募。

图1 Lem17干扰宿主JAK-STAT信号转导促进嗜肺军团菌胞内繁殖的机制

总之，嗜肺军团菌YopJ家族乙酰转移酶效应蛋白Lem17通过双重机制干扰JAK1功能，从而破坏宿主IFN免疫，为细菌复制创造有利条件：一方面，通过赖氨酸乙酰化修饰使JAK1激酶失活，另一方面，则通过直接相互作用阻断JAK1被上游受体招募，从而阻断JAK-STAT通路信号转导。该研究不仅深化了对病原体免疫逃逸机制的认识，也揭示了乙酰化修饰及宿主JAK-STAT通路在致病菌感染过程中的重要作用。