专家点评Nature | 饮食如何塑造我们的免疫力：余迪团队揭示脂质代谢调控T细胞铁死亡|t细胞|介导|余迪|免疫力|肿瘤细胞|脂质代谢|脂质过氧化

点评 | 黄波（中国医学科学院基础医学研究所）、苏冰（上海交通大学医学院上海市免疫学研究所）

T细胞的存活与功能维持是决定疫苗效力与肿瘤免疫治疗成败的关键因素。细胞死亡是解析T细胞功能的重要维度。近年来，铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡方式，其在T细胞存活与功能维持中的重要性日益凸显。

2021年，澳大利亚昆士兰大学余迪教授团队与华中科技大学同济医学院附属同济医院（现武汉大学中南医院）刘争教授团队发表在Nature Immunology上合作发表的研究发现，对体液免疫和疫苗保护起到核心支持作用的滤泡辅助性T细胞（TFH细胞），因其旺盛的脂质过氧化代谢而对铁死亡尤为敏感。该研究在小鼠模型和人群队列中证实，通过补硒抑制铁死亡，可以增强TFH细胞功能，从而提高疫苗效力（详见BioArt报道：）【1】。然而，作为一种受多种代谢通路调控的程序性细胞死亡，T细胞对铁死亡的敏感性和抗性的生理决定因素是什么？这一问题此前一直悬而未决。

2026年3月4日，余迪团队及其合作者在前期研究基础上取得突破，于Nature发表了题为Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity的研究论文【2】。该研究揭示，饮食中多不饱和脂肪酸（PUFA）与单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例能够显著调控T细胞对铁死亡的抗性。这一被命名为“铁死亡的饮食效应”（Dietary Effects on Ferroptosis，DEF）的机制，在调控T细胞稳态和免疫应答中发挥着重要作用【2】。

标准化鼠粮中的“不标准”：T细胞铁死亡敏感性的意外发现

为探究决定T细胞铁死亡敏感性的关键因素，研究团队从一个极易被忽视的日常实验室现象入手。他们观察到，即使喂食营养成分达标且被广泛使用的标准化小鼠饲料（如NIH31与AIN93G），不同饲料喂养的小鼠，其T细胞对铁死亡的抗性也存在巨大差异。通过一系列无菌小鼠实验和饲料成分的逐一排查，研究团队排除了肠道菌群、微量元素（如铁、硒）及抗氧化维生素（如维生素E）等因素的干扰。最终，利用代谢组学和空间代谢组学技术，他们证实DEF的差异主要由鼠粮中PUFA和MUFA的不同比例所驱动。

饮食调控铁死亡的分子机制

进一步的体内外实验表明，饮食中PUFA/MUFA的比例直接决定了淋巴组织和T细胞内的脂质丰度与过氧化压力。在分子机制上，这种由食物来源的脂质输入差异，是通过T细胞内负责长链脂肪酸活化的关键酶ACSL4实现的：ACSL4偏好性地催化PUFA代谢，增加其在细胞膜磷脂中的丰度。对过氧化高度敏感的PUFA与不易被过氧化的MUFA在膜脂中此消彼长，共同塑造了质膜对脂质过氧化的易感性，最终决定了T细胞面对铁死亡应激时的命运。当在T细胞中敲除ACSL4后，PUFA的代谢被抑制，饮食中的PUFA/MUFA差异便无法反映到膜脂的PUFA/MUFA丰度上，从而钝化了由饮食引发的T细胞生存差异。

“铁死亡饮食效应”深刻影响T细胞功能与免疫应答

值得注意的是，DEF在体内对T细胞介导的免疫反应展现出广泛的调节作用。喂食低PUFA/MUFA比例鼠粮小鼠，其TFH细胞的存活率显著提升，体液免疫强度和抗体滴度也明显增强。同时，肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞的克隆扩增与效应功能得到有效促进。在利用人源CAR-T细胞治疗的小鼠肿瘤模型中，该鼠粮同样显著提升了CAR-T细胞在小鼠体内的持久性，增强了肿瘤清除效果，并大幅延长了小鼠的生存期。作为验证，研究团队在多个健康人群队列中观察到，人体血浆中的PUFA/MUFA比值与外周T细胞的铁死亡抗性呈负相关。这一发现证实，脂质代谢与铁死亡之间的调控关联在人类中具有保守性。

综上所述，这项研究拓宽了我们对于个体免疫力差异的理解，阐明了“脂质代谢-T细胞铁死亡抗性”这一调控轴是免疫输出的重要调节阀。该研究不仅揭示了在免疫学研究中一个容易被忽视但却至关重要的实验条件——即标准化鼠粮的营养成分偏差足以对实验结果产生显著影响。更重要的是，这一发现为通过靶向脂质代谢（如调增饮食中PUFA/MUFA的摄入比例，或通过药物调节脂质代谢）来优化免疫反应，进而增强疫苗与免疫疗法效力提供了全新策略。

余迪教授及其合作者长期深耕于TFH细胞免疫学的基础与转化研究。余迪教授团队系统阐明了TFH细胞发育分化的核心转录因子BCL6和转录后调控蛋白Roquin 的作用机制【3,4】，揭示了TFH细胞核心效应细胞因子IL-21对生发中心B细胞精细调控【5】。通过结合动物模型和人群队列研究，他们阐释了IL-2对TFH细胞的抑制功能，从而拓展了低剂量IL-2疗法对红斑狼疮为代表的自身免疫性疾病的作用机制【6】；同时发现代谢激素瘦素（Leptin）能直接促进TFH细胞分化，揭示低瘦素水平是导致人群疫苗应答不良的重要代谢风险因子【7】；此外，他们还鉴定了一类新型CXCR5+TCF1+ CD8+ T细胞亚群，该亚群能选择性地控制TFH细胞感染，对清除HIV病毒库提供了重要启示【8】。近期研究进一步确立了“代谢-铁死亡”调控轴在维持TFH细胞存活和调节体液免疫中的核心作用【1,2】。

澳大利亚昆士兰大学弗雷泽研究所余迪教授为该论文的通讯作者。昆士兰大学弗雷泽研究所王乃琪博士、陈之岸高级研究员，华中科技大学同济医学院附属同济医院姚银教授，齐鲁工业大学（山东省科学院）孙成龙教授、张浩教授，中国科学院过程工程研究所生物药制备与递送全国重点实验室魏炜研究员、栗锋博士，山东大学齐鲁医院内内分泌与代谢病科孙磊教授为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了武汉大学中南医院刘争教授，悉尼大学齐延飞教授，齐鲁工业大学（山东省科学院）魏云波教授，昆士兰大学Darrell Crawford教授和湖北民族大学附属民大医院杨朝晖教授的建议及其团队的协助。

专家点评

黄波（中国医学科学院基础医学研究所）

T细胞在执行功能时处于高代谢状态，其快速的能量生成必然伴随大量有害活性氧（ROS）的产生。因此，有效平衡能量代谢中时ROS生成与清除，是T细胞实现“长治久安”的底层生物学事件。先前研究已证实，T细胞通过启动磷酸戊糖途径产生NADPH以清除ROS，这是其能够跨越数天、数周、数月甚至更长时间维持存活的生化代谢基础。除糖类分子对T细胞的氧化调控外，脂类分子如何参与其中，此前尚不清楚。

澳大利亚昆士兰大学余迪教授团队与国内多家团队合作在《Nature》上发表的研究论文，将对T细胞氧化调控的认知从糖代谢拓展到脂代谢这一全新维度。该研究深刻揭示了脂质代谢在驱动“饮食效应调节T细胞铁死亡”（DEF）中的核心枢纽作用。研究者敏锐地观察到，小鼠T细胞对铁死亡的抵抗力竟高度依赖于实验室标准饲料的配方差异。通过代谢组学与空间代谢组学分析，团队锁定并证实膳食中PUFA与MUFA的比例是驱动DEF的主要诱因，且这一效应在健康人群队列中得到了高度一致性的验证。

基于目前对T细胞代谢的理解，该研究的深度与广度体现在以下三个层面：

1. 揭示关键分子靶点：该研究不仅在现象学层面揭示了DEF对TFH细胞介导的体液免疫及CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫的广泛调控，更在分子层面锁定了关键“守门员”——ACSL4 。ACS4通过偏好性合成含PUFA的磷脂，决定了T细胞对铁死亡应激的易感性；而敲除ACSL4则能消除这种膳食差异，使T细胞获得内在的抗铁死亡优势。

2. 确立生理性调控机制：以往观点常将铁死亡视为病理状态下的随机时间，但该研究有力地证明，脂质代谢可作为一种内源性的“生理调节器”，通过调节T细胞的代谢适应性来微调免疫输出。

3. 凸显临床转化潜力：最具转化意义的是，研究展示了通过优化脂质代谢策略（如干预PUFA/MUFA比例或使用铁死亡抑制剂），能显著提升疫苗效力并增强CAR-T细胞的持久性和杀伤力。

总之，该研究解析了“膳食-脂质-铁死亡”这一调控轴线，不仅拓宽了我们对T细胞稳态调控的认知边界，更强调了在开展免疫学研究时，标准化实验动物饲料这一常被忽视的“变量”的重要性。这一发现为增强疫苗效力、优化CAR-T细胞疗法提供了具有临床普适性的创新参考框架。

专家点评

苏冰（上海交通大学医学院上海市免疫学研究所）

在适应性免疫应答中，维系外周 T 细胞的数量与功能稳态，是机体抵御感染与抑制肿瘤进展的根本保障。长期以来，T 细胞命运主要被置于经典凋亡通路的理论框架下解读。然而，随着多种受调控细胞死亡形式的陆续确立，免疫学界逐渐意识到：不同发育阶段与病理情境中，T 细胞亚群所依赖的生存与死亡程序并不相同，其背后蕴含着更为精细的调控逻辑。

近年来，铁死亡作为一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的受调控细胞死亡形式，被系统阐明并迅速成为生命科学前沿热点【9】。早期研究主要聚焦肿瘤细胞，建立了以谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）为核心的抗氧化防御网络，明确其通过清除磷脂过氧化物来维持膜结构稳定【9】。然而，铁死亡是否参与免疫细胞命运调控，尤其是在 T 细胞稳态与功能维持中扮演何种角色，一直是推动该领域从肿瘤生物学走向免疫调控与临床转化的关键科学命题。

包括本课题组在内的多项研究发现，在多种动物肿瘤模型中，肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞较肿瘤细胞更易发生铁死亡【10-12】。这一现象具有重要治疗启示：在此类模型中，系统性诱导铁死亡虽可直接杀伤肿瘤细胞，却同时削弱效应 T 细胞功能，从而抵消 PD-1 靶向免疫治疗的整体疗效【12】。在机制层面，T 细胞的铁死亡敏感性受多重代谢因素整合调控：其一，肿瘤微环境中富集的过氧化脂质可被 T 细胞摄取并整合入膜结构【10,11】；其二，mTORC1 驱动的嘌呤代谢–ROS 轴增强内源性氧化压力，进一步放大脂质过氧化风险【12】。这些研究提示，铁死亡并非单一分子事件，而是代谢状态与氧化负荷耦合失衡的综合结果。然而，在生理稳态下，决定 T 细胞铁死亡耐受阈值的因素仍缺乏系统性认识。

在此背景下，余迪教授与合作团队首次提出并系统阐明“饮食效应调控 T 细胞铁死亡”（DEF）的概念，将宿主营养环境纳入 T 细胞命运调控的框架。研究发现，不同标准鼠粮即可显著改变未刺激的外周 T 细胞对铁死亡的敏感性。与 NIH31 饲料相比，AIN93G 饲喂小鼠来源的 T 细胞在体外诱导条件下表现出更高的铁死亡耐受能力；更为关键的是，AIN93G 饲喂显著挽救了 T 细胞特异性 GPX4 缺失小鼠的 CD4⁺ 与 CD8⁺ T 细胞数量缺陷，提示饮食因素能够在遗传易感背景下重塑细胞死亡阈值。

这一饮食效应具有明确且深远的功能后果。在黑色素瘤模型中，AIN93G 饲喂提高肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞的铁死亡耐受性、效应分子表达及克隆扩增能力，显著增强抗肿瘤免疫应答。其在 CAR T 治疗模型中的转化意义更为凸显。鉴于人源 CAR T 细胞对铁死亡高度敏感，AIN93G 饲喂显著提升了其在淋巴瘤模型小鼠体内的留存与扩增效率，并改善了肿瘤控制效果。与 NIH31 饲喂组相比，治疗结局呈现显著差异，提示宿主代谢环境及饮食脂质构成可能直接影响过继性细胞治疗的疗效边界。

在体液免疫层面，AIN93G 同样可以挽救因GPX4 缺失所致的TFH细胞分化障碍及抗体应答缺陷，显示其对不同功能亚群具有广泛调节能力。这一结果进一步强调，铁死亡并非仅限于细胞毒性 T 细胞，而是贯穿适应性免疫多个分支的重要调控节点。

多组学与空间代谢组学分析揭示，该饮食效应主要源于PUFA与MUFA的比例差异，而非传统认知中的铁、硒或维生素水平变化。在机制上，ACSL4介导的 PUFA 活化与膜磷脂重塑发挥了核心作用；在 CD4⁺ T 细胞中敲除 ACSL4，可在 NIH31 饲喂条件下恢复 TFH细胞分化能力，确立了脂质底物供给与铁死亡敏感性之间的因果联系。值得关注的是，在健康人群中，血清 PUFA/MUFA 比值亦与外周 T 细胞铁死亡耐受性显著相关，提示这一调控轴具有跨物种保守性与潜在临床意义。

总体而言，该研究首次将饮食脂质构成、膜脂重塑与 T 细胞铁死亡阈值整合为统一理论框架，揭示宿主营养环境通过调控脂质过氧化易感性而重塑免疫功能的新机制。这一发现不仅拓展了铁死亡在免疫调控领域的理论边界，也为优化免疫治疗策略提供了可干预、可转化的代谢维度，标志着免疫代谢研究从分子机制走向系统调控的重要跃迁。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10193-4

参考文献：

1.Yao, Y., et al., Selenium-GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis.NatureImmunology, 2021. 22(9): p. 1127-1139.

2.Wang, N., et al., Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity.Nature, 2026.

3.Yu, D., et al., The transcriptional repressor Bcl-6 directs T follicular helper cell lineage commitment.Immunity, 2009. 31(3): p. 457-68.

4.Yu, D., et al., Roquin represses autoimmunity by limiting inducible T-cell co-stimulator messenger RNA.Nature, 2007. 450(7167): p. 299-303.

5.Chen, Z., et al., Heparan sulfate regulates IL-21 bioavailability and signal strength that control germinal center B cell selection and differentiation.ScienceImmunology, 2023. 8(80): p. eadd1728.

6.He, J., et al., Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4(+) T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus.NatureMedicine, 2016. 22(9): p. 991-3.

7.Deng, J., et al., The metabolic hormone leptin promotes the function of T(FH) cells and supports vaccine responses.NatureCommunications, 2021. 12(1): p. 3073.

8.Leong, Y., et al., CXCR5(+) follicular cytotoxic T cells control viral infection in B cell follicles.NatureImmunology, 2016. 17(10): p. 1187-1196.

9.Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022;185(14):2401-2421. doi:10.1016/j.cell.2022.06.003

10.Ma X, Xiao L, Liu L, et al. CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8+ T cell effector function and impairs their antitumor ability. Cell Metab. 2021;33(5):1001-1012.e5. doi:10.1016/j.cmet.2021.02.015

11.Xu S, Chaudhary O, Rodríguez-Morales P, et al. Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors. Immunity. 2021;54(7):1561-1577.e7. doi:10.1016/j.immuni.2021.05.003

12.Li S, Ouyang X, Sun H, et al. DEPDC5 protects CD8+ T cells from ferroptosis by limiting mTORC1-mediated purine catabolism. Cell Discov. 2024;10(1):53. Published 2024 May 20. doi:10.1038/s41421-024-00682-z

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（*排名不分先后）