Adv Sci | 汪旸/孙婧茹团队揭示维布妥昔单抗针对皮肤T细胞淋巴瘤双重靶向及耐药机制|t细胞|免疫性疾病|孙婧茹|汪旸|淋巴瘤|维布妥昔|肿瘤

蕈样肉芽肿（ MF ）作为最常见的皮肤 T 细胞淋巴瘤（ CTCL ）亚型，晚期患者，尤其是发生大细胞转化（ MF-LCT ）者，疾病进展迅速，易出现皮肤外侵袭，对常规治疗反应不佳，预后显著恶化。值得注意的是， MF -LCT 常伴随 CD30 表达水平升高。维布妥昔单抗（ Brentuximab vedotin , BV ）作为靶向 CD30 的抗体偶联药物，已被批准用于既往接受过系统治疗的 CD30 阳性 MF 患者。然而，其临床疗效与 CD30 表达水平并不匹配，部分患者在治疗过程中出现耐药现象，其治疗响应机制及耐药机制目前尚不完全明确，从而限制了晚期 MF 患者的临床获益。

近日，北京大学第一医院汪旸教授、孙婧茹副主任医师团队在Advanced Science发表题为Beyond CD30: Dual-Targeting of Malignant and Regulatory T Cells by BrentuximabVedotinRemodels the Lymphoma Microenvironment and Overcomes Resistance via BCL2 Inhibition in Mycosis Fungoides的研究论文。该研究系统解析了BV通过双重靶向重塑淋巴瘤微环境的核心机制，首次系统阐明了CD30阳性及阴性肿瘤性T细胞亚群具有不同的药物效应和耐药机制，并提出了BV联合BCL2抑制剂克服耐药的新策略。

该研究通过对 CD30 + MF-LCT 患者治疗前后的配对样本进行分析，揭示了 BV 在体内的多重抗肿瘤机制。研究发现， BV 不仅能诱导 CD30 阳性与阴性肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ ICD ），还能特异激活 CD30 阴性肿瘤细胞干扰素（ IFN ） α 与 IFN γ 信号通路，放大肿瘤免疫反应。同时， BV 可直接清除 C D30 阳性的肿瘤浸润调节性 T 细胞（ TI-Tregs ），解除免疫抑制状态，并增强树突状细胞与 CD8 + T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。研究进一步阐明了 CD30 阳性与阴性肿瘤细胞耐药机制的异同，在体外模型中发现并验证了 BV 与 BCL2 抑制剂的显著协同效应，为突破 BV 耐药提供了明确的转化方向。

综上所述，该研究从肿瘤细胞异质性与免疫微环境重塑双重维度，系统构建了 BV 在 MF 治疗中的全景机制模型。提出的以 BCL2 为核心靶点的联合方案，为晚期 C TCL 患者的精准治疗和耐药管理提供了新的理论依据。