Cell | 孙杰团队揭示呼吸道病毒感染的表观印记塑造后续肺癌进展|世界肝炎日|免疫|呼吸道|孙杰|肺炎|肺癌|肿瘤

新冠（COVID-19）大流行从根本上重塑了全球健康格局，也让人们更清晰地认识到感染触发的并发症可以在急性期结束后长期持续。尽管多数人在数周内恢复，但仍有相当比例的人群会经历长期症状、器官功能障碍和慢性炎症。类似的长期影响并不局限于COVID-19，其他呼吸道病毒感染尤其是流感同样与持续性健康问题相关，且流行病学研究甚至提示流感感染可能使个体更易出现更高的肺癌风险。由于疫情发生时间相对较近，目前将COVID-19与肺癌直接关联的证据仍然有限，不过已有早期队列研究提示，既往感染SARS-CoV-2的人群在后续出现多种呼吸系统疾病的风险升高，其中包括肺癌。基于这一临床与公共卫生背景，一个问题显得格外重要：呼吸道病毒感染康复后是否会通过重塑肺部免疫与组织微环境，为肿瘤的发生和进展提供更有力的条件，从而影响后疫情时代的肺癌风险评估与随访策略。

2026年3月11日，弗吉尼亚大学医学院孙杰教授团队（钱伟博士和魏小琴博士为共同第一作者）在Cell杂志发表题为Respiratory viral infections prime accelerated lung cancer growth的研究，系统回答了这一问题。研究团队整合大型临床数据库回顾性分析与多种小鼠肺癌模型实验，提出病毒性肺炎可在肺内形成持久的促肿瘤免疫生态位从而加速肺癌生长。

研究首先利用Epic Cosmos数据库开展回顾性队列分析，纳入约7590万名成年人，并按COVID-19感染严重程度分层比较后续新发肺癌的风险。结果显示，与未感染者或非重症感染者相比，既往重症COVID-19住院人群的肺癌风险显著升高。在校正年龄、性别和吸烟史等因素后，肺癌风险的危险比约为1.24。同时，不论吸烟史如何或在排除自身免疫疾病影响后，住院重症组均呈现最高的肺癌累积风险趋势。

为了进一步验证感染与肿瘤加速之间是否存在因果关系，团队在多种小鼠肺癌模型中模拟先经历新冠或流感病毒感染并恢复，再移植或启动肺肿瘤的过程。结果一致显示，既往严重呼吸道病毒感染可显著增加肿瘤负担并缩短生存期，而且这一效应在不同模型和不同时间窗口（甚至感染后数月）均可观察到。值得注意的是，研究还发现疫苗接种具有间接抗癌的保护作用。无论是mRNA-Spike还是灭活流感疫苗，只要能降低严重感染与肺损伤，都可以明显减弱感染促进肿瘤生长的效应，提示感染严重程度的关键作用。

随后，单细胞转录组与免疫学分析进一步揭示了潜在机制。既往病毒感染会重塑肿瘤微环境，尤其在肿瘤进展后期出现显著的髓系免疫重塑，表现为中性粒细胞显著扩增、促肿瘤相关转录特征增强，同时伴随CD8⁺ T细胞功能受损。研究进一步锁定一类关键细胞群SiglecFhi肿瘤相关中性粒细胞（TANs），该细胞可直接促进肿瘤生长，其基因特征与人类肺腺癌预后不良相关。那么，为什么促肿瘤中性粒细胞会在感染后出现更多？研究指出，关键不在于骨髓长期重编程，而在于肺本身形成了持续的局部表观遗传印记。研究团队通过骨髓移植和parabiosis等实验证明该促肿瘤效应主要由既往感染塑造的肺部环境驱动，促使中性粒细胞在肺内更容易向促肿瘤状态转化。进一步的表观遗传证据分析也支持这一观点，既往感染可在多种肺细胞中增强细胞因子位点（如 Csf3）的染色质可及性与组蛋白修饰，使其在后续刺激（如肿瘤出现）时更易高表达，从而形成持续的促炎-免疫抑制环境，推动SiglecFhi中性粒细胞不断积累。

在治疗层面，研究测试了两条路径：抑制中性粒细胞招募和解除免疫检查点抑制。结果显示，CXCR2 抑制与PD-L1抗体联合显著降低肿瘤负担、减少中性粒细胞浸润并增强肿瘤内CD8⁺ T细胞效应功能。这一结果提示同时阻断髓系免疫抑制并释放T细胞抗肿瘤活性可能是应对感染后促肿瘤微环境的有效路径。

总体而言，这项工作将感染后长期肺部改变与肺癌风险/进展用人群数据与动物模型实验机制串联起来，为后疫情时代的肺癌风险认知提供证据。研究也带来重要启示，重症病毒性肺炎康复者尤其是合并吸烟史等高危人群，可能需要更加密切的肺癌筛查监测。同时，预防严重感染的疫苗接种，或许不仅能减少急性期危害，也可能在更长时间尺度上降低潜在的肿瘤风险。

原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00220-5

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