摘要:这篇内容，是我啃完最新发表的呼吸道病毒mRNA疫苗顶刊综述，整理出来的干货。没有晦涩的学术黑话，从疫苗设计的核心细节，到临床上市的真实进展，再到行业里没解决的痛点，都给大家讲明白。不管是想了解疫苗知识，还是关注这个赛道的朋友，都能看得懂。
一、mRNA疫苗，为什么能在呼吸道病毒里出圈
呼吸道传染病，这几年在全球反复暴发。
大部分致病的呼吸道病毒，都是容易变异的单链RNA病毒。新冠奥密克戎毒株，刺突蛋白上有36个突变，之前的中和抗体很容易就失效了。
传统疫苗的研发周期太长，根本跟不上病毒变异的速度。
mRNA疫苗不一样，研发周期短，生产流程简单，成本也更低。新冠疫情里，辉瑞、Moderna的疫苗快速拿到紧急使用授权，直接验证了这个技术的可行性。
2023年诺贝尔生理学或医学奖，颁给了mRNA核苷修饰的两位科学家，给这个技术盖了章。2024年Moderna的RSV mRNA疫苗获FDA批准，也让大家看到了它在新冠之外的巨大潜力。
图1 呼吸道病毒mRNA疫苗：mRNA设计、递送、给药与挑战
二、抗原设计，是疫苗能不能打的核心
做疫苗的第一步，就是选对核心抗原。
Moderna做RSV疫苗的时候，对比了六七种抗原形式，最后发现稳定在融合前构象的DS-Cav1，诱导中和抗体的能力最强。
流感疫苗里，大家盯的最多的，是病毒表面的HA蛋白和NA蛋白。这两个蛋白负责病毒的入侵和复制，只是突变太快，每年都要更新疫苗株。
未来的方向，其实是找不同呼吸道病毒里都有的保守抗原，做广谱疫苗。
mRNA序列的优化，直接决定了蛋白表达的效率和稳定性。
一条完整的mRNA，包括5'帽、5'UTR、编码区、3'UTR和poly(A)尾这五个核心元件。最经典的修饰，就是把尿苷换成假尿苷，这个改动能大幅提升mRNA的稳定性和翻译效率，也是诺奖成果的核心应用。
获批的RSV疫苗mRNA-1345，编码序列里做了好几个定点突变，还调整了UTR的长度，就是为了让抗原表达更稳定。现在AI也能直接预测优化RNA和蛋白结构，把疫苗研发的速度又提了一截。
自扩增mRNA（saRNA），是这两年的热门方向。
它和传统mRNA不一样，除了编码目标抗原，还带了RNA依赖的RNA聚合酶的序列，能在细胞里自我复制。坦白讲，这个技术最直观的好处，就是剂量能降下来。
Moderna的新冠疫苗要100μg，辉瑞的要30μg，日本获批的saRNA疫苗ARCT-154，只需要5μg，效果还更好。2024年这款疫苗正式商业化，是全球第一个获批的自扩增mRNA疫苗。
环状mRNA（circRNA），更有意思。
它的环状结构，不用加昂贵的5'帽和长长的poly(A)尾，稳定性比线性mRNA强太多。说起来，室温下它都能稳定存放，不用严苛的冷链，这对基层和资源有限的地区太重要了。
现在大部分环状mRNA疫苗还在早期临床和实验阶段，北大魏文胜团队做的新冠环状RNA疫苗，数据比传统线性的更好，发在了Cell上。
联合疫苗，是现在药企都在抢的赛道。
一针下去，能防好几种呼吸道病毒，不用分开打好几针，接种效率高太多了。2024年Moderna的mRNA-1083，同时靶向新冠和流感，三期临床达到了主要终点，比单独的疫苗效果还好，很快就能走审批流程。
宾大的团队做了能覆盖20种已知流感亚型的多价mRNA疫苗，动物实验里，就算遇到疫苗里没有的毒株，也能起到保护作用。
三、递送系统，藏着行业的卡脖子技术
mRNA本身带负电，分子量大，根本穿不过细胞膜，还特别容易被体内的酶降解。
没有好的递送系统，再好的抗原设计都是白搭。这也是mRNA疫苗最核心的卡脖子技术之一，专利基本都握在少数公司手里。
现在临床获批的，基本都是脂质纳米颗粒（LNP）递送系统。
标准的LNP配方，有四种脂质：可电离阳离子脂质、胆固醇、PEG化脂质、磷脂。通过微流控技术，把mRNA包在里面。
Moderna疫苗里的SM-102，辉瑞疫苗里的ALC-0315，都是获批的可电离阳离子脂质，是LNP的核心。坦白讲，现在大家对LNP的脂质结构怎么影响免疫原性，还没完全搞明白。
2024年浙大的团队做了个三组分的LNP系统，能精准把mRNA递送到肺和肝脏，副作用还更小。
除了LNP，细胞外囊泡也是个新方向。
用植物来源的细胞外囊泡当载体，甚至能做口服的mRNA疫苗。都灵大学的团队，用橙子来源的细胞外囊泡包mRNA，冻干后装胶囊，室温下能放一年，给大鼠口服，还能有效诱导免疫反应。
给药途径也有新玩法。现在的mRNA疫苗基本都是上臂三角肌肌注，鼻喷、吸入、口服的剂型都在做。呼吸道病毒是从口鼻入侵的，直接通过呼吸道给药，能诱导更强的黏膜免疫。有研究在恒河猴身上做了实验，气管给药的疫苗，比肌注和鼻喷的黏膜免疫效果好太多。
四、三类核心疫苗，现在走到哪一步了
现在走到临床的呼吸道mRNA疫苗，主要集中在新冠、流感、RSV这三类。
新冠mRNA疫苗，是目前获批最多的。从2020年辉瑞和Moderna的疫苗获批，到现在全球已经有十多款新冠mRNA疫苗拿到了上市许可，包括国内的石药、沃森、斯微生物的产品。2024年FDA还批准了针对KP.2毒株的更新版疫苗，mRNA技术的迭代速度，比蛋白疫苗快太多了。
表1 已获批的新冠mRNA疫苗
RSV mRNA疫苗，是mRNA技术在新冠后的第一个里程碑。
2024年5月，Moderna的mRNA-1345获FDA批准上市，是全球第一个获批的非新冠mRNA疫苗，用于60岁以上人群。除此之外，还有十多款RSV mRNA疫苗在临床阶段，国内的星娜生物、嘉晨西海、石药集团的产品，都已经进入临床了。
表2 进入临床试验的RSV mRNA疫苗
流感mRNA疫苗，现在还没有获批上市的，但临床数据很亮眼。
流感病毒每年都要变异，传统鸡胚生产的疫苗，经常会因为毒株适应突变，效果打折扣。mRNA平台不用鸡胚，能快速更新序列，刚好能解决这个问题。
Moderna的mRNA-1010已经做完三期临床，安全性和免疫原性都达标了。还有同时覆盖流感、新冠、RSV的多联苗，也都在临床阶段。
表3 流感病毒及联合抗原mRNA疫苗
五、光鲜之外，这些难题还没解决
说了这么多进展，mRNA疫苗的问题，也不能回避。
第一个就是生产成本。核苷酸、脂质、酶这些原材料，价格一直居高不下。生产工艺也复杂，需要专门的设备和车间，产能很容易受限。
还有冷链的问题。早期的mRNA疫苗，2-8℃只能放1个月，室温下只能放12小时，辉瑞的疫苗甚至要-60℃储存。全球冷链资源有限，很多地区根本覆盖不到。现在大家都在优化序列和递送系统，想把冷链要求降下来，只是还没到大规模普及的地步。
安全性和有效性，永远是疫苗的核心。
mRNA疫苗的不良反应，大多和递送系统、炎症反应相关。现在的优化方向，就是让mRNA更多留在注射部位，减少全身分布，降低炎症反应。
东京医科齿科大学的团队，用无针注射器给皮肤注射裸mRNA，在小鼠身上诱导了很强的免疫反应，还限制了mRNA的全身分布，全身炎症风险低了很多。生产过程中的质控也很关键，杂质超标，直接影响疫苗的安全性和审批，每一步都不能马虎。
其实mRNA疫苗走到今天，也就短短几年时间。
从新冠疫情里的应急应用，到现在RSV疫苗获批，流感、多联苗快速推进，这个技术的潜力，还远远没被挖透。
当然，还有很多难题没解决，很多机制没搞明白。科研就是这样，一步一步走，一点一点解决问题。我会一直盯着这个领域的进展，有新的东西，再跟大家慢慢聊。
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