肠道衰老伴随着上皮细胞更新能力的下降与屏障功能的减弱，是老年人更易罹患溃疡性结肠炎的重要原因。尽管这一现象已引起广泛关注，其背后的分子机制却仍不清晰。近年来，表观转录调控成为研究热点，其中mRNA的N4-乙酰胞苷修饰及其特异性催化酶NAT10在多种生物过程中发挥重要作用。然而，它们在肠道衰老及老年性结肠炎中的作用尚未得到系统探讨。最新研究揭示，NAT10通过稳定DYRK1A mRNA调控结肠上皮细胞衰老，为老年性结肠炎的治疗提供了全新靶点。
近日，浙江大学医学院附属第二医院陈淑洁团队（通讯作者：王良静、陈淑洁）在《Nature Communications》发表题为《Targeting NAT10 alleviates colonic senescence and elderly-onset colitis by disrupting N4-acetylation of DYRK1A》的研究论文。该团队通过多种体外细胞模型和动物实验，系统揭示了NAT10介导的RNA乙酰化修饰在结肠衰老和老年性结肠炎中的关键作用。
研究发现，在衰老的结肠上皮细胞中，mRNA的ac4C修饰水平显著升高，其催化酶NAT10的表达也同步上调。无论是在化学诱导的早衰细胞还是复制性衰老细胞中，这一现象均得到验证。进一步实验表明，过表达NAT10可增强RNA乙酰化水平，并加剧细胞衰老相关表型，而敲低NAT10则显著缓解衰老进程。这些结果提示NAT10在结肠上皮细胞衰老中扮演了重要角色。
在老年小鼠模型中，结肠组织中的NAT10表达随月龄增加而逐渐升高。通过基因敲除或AAV介导的敲低实验发现，降低NAT10表达可有效减轻结肠衰老标志物的表达，改善肠道黏膜结构，并增强干细胞活性。此外，使用NAT10抑制剂Remodelin也能显著缓解老年小鼠的结肠衰老，且未见明显毒副作用，提示该靶点具备良好的临床转化潜力。
为进一步探究NAT10调控衰老的分子机制，研究团队进行了acRIP-seq测序，发现DYRK1A是NAT10介导的ac4C修饰的关键靶基因。在衰老细胞中，DYRK1A mRNA的ac4C修饰增强，mRNA稳定性提高，蛋白表达也随之升高。而敲低NAT10后，DYRK1A的稳定性下降，翻译效率降低。功能实验证实，过表达DYRK1A可逆转由NAT10敲低带来的抗衰老效应，进一步确立了该调控轴的核心地位。
在结肠类器官模型中，来自NAT10杂合敲除老年小鼠的类器官展现出更强的增殖能力和干细胞特性，即使在LPS刺激下也能维持较好的结构与功能。这表明降低NAT10表达可增强结肠上皮的再生能力。同时，使用Remodelin处理也能模拟这一保护效应，进一步支持了NAT10作为干预靶点的潜力。
在DSS诱导的老年小鼠结肠炎模型中，NAT10基因敲除或Remodelin处理均显著减轻了体重下降、肠道炎症和病理损伤，同时伴随DYRK1A表达下降和肠道屏障蛋白Occludin的恢复。相反，过表达DYRK1A则可逆转NAT10敲低带来的保护作用。这些结果明确表明，NAT10/DYRK1A轴在老年结肠炎发病中起关键作用。
临床样本分析进一步验证了上述发现。在健康老年人和老年溃疡性结肠炎患者的结肠黏膜中，NAT10和DYRK1A的表达均显著升高，且二者表达呈正相关。更重要的是，在Mayo内镜评分较高的老年UC患者中，这两种蛋白的表达水平更高，提示其与疾病严重程度密切相关。这为该靶点的临床转化提供了有力依据。
READING
BioPeers
欢迎关注本公众号，所有内容欢迎点赞，推荐❤️，评论，转发~
如有错误、遗漏、侵权或商务合作请私信小编~~
欢迎大家投稿课题组 研究进展 、招聘及招生宣传~
所有文章只为科普、科研服务，无商业目的~
热门跟贴