长期以来，临床药物治疗面临两大核心挑战：复杂的给药方案导致患者依从性不佳，进而影响疗效；以及药物在体内的长期稳定性难以维持，不仅降低治疗效果，还可能带来潜在的毒性风险。这些相互关联的问题构成了实现最佳治疗结局的巨大障碍。近年来，随着生物技术、人工智能、电子科学与材料科学的交叉融合，一类全新的解决方案——智能微型化药物递送装置（IMDDDs）应运而生，为解决上述难题提供了颠覆性的技术路径。
鉴于此，浙江大学顾臻教授系统阐述了IMDDDs这一前沿领域。与传统递送方式不同，IMDDDs能够集成实时传感与自适应控制功能，实现对药物释放的精准时空调控，以响应动态变化的生理环境。它们通常采用自上而下的制造工艺，尺寸从毫米到厘米不等，通过整合智能材料与先进算法，可实现长效、靶向、信号触发、闭环或程序化等多种精准释放模式。其紧凑的尺寸也显著改善了患者的使用体验，为下一代药物递送技术树立了标杆。相关综述论文以题为“Towards intelligent and miniaturized drug delivery devices”发表在最新一期《nature》。
图 1 | IMDDDs的组件和类别的示意图
IMDDDs的分类与设计原则
根据其集成的控制模块特性，IMDDDs可分为四大类：
生物电子治疗装置是首类重要分支，它将微电子和生物传感器集成到可穿戴或植入式设备中，利用电信号精准控制药物释放，同时进行生理监测，实现“闭环”递送。一个典型的闭环系统包含生理传感器、数据处理单元和药物储库三大组件（图1）。其中，电触发给药器是实现精准控制的核心，其机制多样。例如，导电聚合物（如聚吡咯）通过氧化还原状态切换来释放药物。这类装置通过分析血液、汗液或组织液中的生化指标（如葡萄糖）或物理参数（如体温、阻抗）来按需给药。例如，智能绷带可监测伤口感染风险，并按需释放抗生素。
物理触发致动器则响应外部非电刺激，如机械力、声波、热、光或磁场，来激活药物释放。例如，受头足类动物启发的喷射装置可利用弹簧或二氧化碳气体，将药物精确递送至胃肠道组织。热触发系统利用焦耳热、磁热或光热效应，使温度敏感材料发生结构变化而释放药物。光触发装置则利用特定波长的光，通过光敏材料实现空间精准的递送。磁驱动装置则通过外部磁场，使磁性药物包装层发生结构改变，实现无创的深层组织给药。
理化响应式装置则直接利用体内的生理化学信号（如离子浓度、小分子波动、生物分子相互作用）作为触发机制。例如，利用钙、镁离子诱导凝胶化的聚合物已用于鼻腔和眼部给药。pH值的变化是另一个重要触发器，碳酸氢钠、缩醛基团等材料在特定pH下会发生结构或亲水性改变。针对糖尿病治疗，研究人员广泛利用苯硼酸与葡萄糖的可逆结合，开发出能根据血糖水平自动调节胰岛素释放的微针贴片。此外，对活性氧、三磷酸腺苷等特定生物分子的响应性设计，也为肿瘤、炎症等疾病的精准治疗提供了可能。
活体装置是这一领域的新兴前沿，它将哺乳动物细胞、细菌乃至复杂类器官/组织整合到装置中，利用其生物学功能进行治疗。这要求装置能精确控制物质交换（如氧气、氨基酸）和环境条件（如pH、温度），以维持生物组件的活性和功能。例如，多孔膜腔体装置，通过孔径小于0.8微米的膜，既能实现物质交换，又能保护治疗细胞免受免疫系统攻击。通过构建仿生微结构（如微孔、微槽），可为治疗性细胞提供适宜的生长微环境，增强其功能。
图 2 | 集成模态的示意图及IMDDDs的典型表示
人工智能赋能IMDDDs
人工智能技术正深刻改变着IMDDDs的设计、制造和应用。在药物开发阶段，AI算法（如深度学习）被用于靶点识别、虚拟筛选，并优化药物分子的结构与ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）性质。在装置设计与制造环节，AI能够构建多参数模型，自动优化药物配方和装置结构，并通过与3D打印等先进制造技术结合，实现实时监测、缺陷检测和自适应控制，确保批次间的一致性和可靠性。AI强大的数据处理能力也极大提升了生理信号（如脑电图、心电图）和医学影像的分析效率与准确性，为数据驱动的药物递送决策提供了有力支持（图3）。
AI的融合催生了多种代表性IMDDDs。首先是AI驱动的闭环系统，如美敦力公司的MiniMed 780G胰岛素泵，利用AI算法每5分钟调整一次胰岛素剂量，显著提高了患者的血糖达标时间。其次，AI驱动的个性化IMDDDs利用图像识别和语音识别技术，可根据患者的具体生理状况（如皮损严重程度）定制化制备治疗贴片，或通过语音交互实现用药指导。此外，AI驱动的微纳机器人能够通过学习算法在复杂环境中自主导航，实现精准的药物递送。
图 3 | 人工智能增强了IMDDDs
多元化的临床应用
IMDDDs在多个疾病领域展现出巨大潜力。在癌症治疗中，植入式生物支架可为CAR-T细胞提供三维生长环境，显著增强其抗肿瘤活性；微针贴片不仅能递送化疗药物和免疫检查点抗体，还能结合冷等离子体或生物正交催化反应，提升治疗效果。在糖尿病治疗中，可穿戴式电子贴片集成葡萄糖传感器和胰岛素泵，实现了实时监测与闭环给药；仿生口服胶囊（如“豹纹龟”式胶囊）则能精准将胰岛素递送至胃肠道组织，克服了口服生物利用度低的难题。在疫苗接种领域，吸入式疫苗（如FlueMist）和微针贴片以其无痛、便捷和高接受度的优势，有望克服传统注射带来的疼痛与恐惧，提升全球疫苗接种覆盖率。此外，IMDDDs在心血管疾病、伤口管理、避孕等领域也展现出独特价值，例如能监测心脏电信号并适时释药的心脏贴片，以及可智能响应伤口微环境并按需释放抗生素的智能绷带。
展望与挑战
尽管前景广阔，但IMDDDs的临床转化仍面临诸多挑战。首要挑战是装置性能，必须确保在复杂生理环境中长期稳定、精准、可靠地释放药物。其次是生物相容性，如何避免纤维化、血栓形成和免疫排斥反应，是植入式装置必须解决的关键问题。再者，小型化趋势带来了载药量有限和能源供给的新挑战，需要发展高载药量材料和无线供能技术。此外，制造工艺的稳定性、成本控制以及数据安全与隐私保护也是通往临床不可或缺的一环。未来，IMDDDs将朝着更高程度的整合化、智能化与个性化方向发展。通过结合先进生物材料、3D打印、柔性电子、脑机接口等前沿技术，并利用AI实现自主学习和优化，这些智能装置有望在帕金森病、阿尔茨海默病等复杂疾病的治疗中发挥关键作用，真正实现以患者为中心的精准医疗。
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