每年冬春季节，流感病毒都会在全球范围内引发季节性流行，造成大量疾病与死亡。其中，乙型流感病毒（IBV）虽常被忽视，却可贡献20%至30%的流感相关死亡，在部分流行季甚至占据主导。由于血凝素（HA）蛋白的持续变异，乙流病毒能够不断逃逸既往感染或疫苗诱导的免疫应答。特别是2019年以后，乙流维多利亚谱系病毒发生了关键位点K136E突变，导致此前发现的许多广谱中和抗体失效，对疫苗更新和抗体药物研发提出了新挑战。
2026年3月20日，中山大学深圳校区公共卫生学院陈耀庆团队联合中国医学科学院舒跃龙、葛纪弯团队在《Cell Host & Microbe》期刊发表题为“Human monoclonal antibodies isolated after seasonal vaccination broadly neutralize antigenically drifted influenza B viruses”的研究论文。研究团队从季节性流感疫苗接种者体内成功分离出两种人源单克隆抗体——CAV-CF22和CAV-CH76，它们能够广谱中和包括2019年后抗原漂移株在内的多种乙型流感病毒，并在动物模型中展现出高效的预防与治疗保护效果。
研究团队首先对既往报道的多种乙型流感病毒HA头部广谱中和抗体进行了系统性评估，发现H1209、H1272、H2365、C12G6和CR8033等抗体对2019年后分离的维多利亚谱系病毒结合能力显著下降，中和活性几乎丧失。随后，研究人员从接种2020和2021年四价流感疫苗的志愿者体内分离疫苗诱导的浆母细胞，成功获得多种HA结合抗体。其中，CAV-CF22和CAV-CH76表现出最强的广谱结合与中和活性，能够同时中和维多利亚和山形两个谱系的乙流病毒，包括2019年后出现的突变株。序列分析显示，这两株抗体均经历了广泛的体细胞高频突变，表明其经过多轮亲和力成熟。
为了揭示中和机制，研究团队解析了CAV-CH76与维多利亚谱系B/Colorado/06/2017病毒HA头部的复合物晶体结构，以及CAV-CF22与山形谱系B/Florida/4/2006病毒HA头部的复合物结构。结构显示，两株抗体均靶向HA头部的受体结合域（RBS），但结合模式存在差异：CAV-CH76主要依靠重链与HA相互作用，而CAV-CF22的重链和轻链均参与结合。两种抗体均通过HCDR3环区中的保守天冬氨酸深入RBS口袋，模拟唾液酸的结合方式，从而阻断病毒与宿主受体的结合。
进一步的结构与序列分析揭示了这两株抗体能够应对2019年后病毒抗原漂移的关键。研究发现，2019年后维多利亚谱系病毒在HA第136位发生了从赖氨酸（K）到谷氨酸（E）的电荷反转突变。既往报道的广谱抗体高度依赖于K136的相互作用，形成多个氢键和盐桥，因此该突变导致其结合与中和活性丧失。相比之下，CAV-CH76与K136/E136仅形成少量弱相互作用，而CAV-CF22则完全不与该位点接触，因此K136E突变对这两株新抗体几乎没有影响。功能实验证实，K136E单点突变即可完全消除既往抗体对HA的结合，而对CAV-CF22和CAV-CH76无显著影响。
在动物保护实验中，研究人员使用三种小鼠适应乙流病毒株（山形谱系B/Florida/4/2006、维多利亚谱系B/Colorado/06/2017及2019年后维多利亚株B/Guangdong-YX/120/2022）评估了抗体的体内保护效果。结果显示，CAV-CF22和CAV-CH76在预防性给药0.5 mg/kg及以上剂量时，可完全保护小鼠免受三种病毒的致死性攻击，体重无明显下降。治疗性给药2 mg/kg亦能提供完全保护。相比之下，既往广谱抗体H1272虽能保护小鼠免受2019年前病毒攻击，但对2019年后病毒完全无效。两株新抗体还显著降低了感染小鼠肺部的病毒载量，并减轻了肺组织病理损伤，同时诱导了浓度依赖性的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。
该研究从季节性疫苗接种者体内成功分离出能够广谱中和乙型流感病毒、特别是克服了近期抗原漂移的新型人源单克隆抗体，并阐明了其结构基础。这些发现为应对乙流病毒持续进化提供了潜在的候选抗体药物，也为设计能够诱导广谱保护性免疫应答的下一代流感疫苗提供了重要结构信息。
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