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Abstract
Christensenellaceae是一类具有高度遗传性的肠道细菌，与人体健康密切相关。多项研究发现，该菌科在肠道疾病或代谢紊乱患者中丰度显著下降，提示其可作为一种有效的生物标志物。Christensenella minuta是从人类粪便样本中分离出的Christensenellaceae首个成员。越来越多的研究表明，C. minuta可能对多种不健康状态具有积极的生物治疗作用。本综述系统总结了Christensenellaceae在不同健康与疾病状态下的特征，并探讨其潜在的应用价值。同时也概述了最新关于C. minuta药理研究的进展。现有重要文献表明，C. minuta在调节代谢紊乱、维持肠道生态及抑制炎症方面具有潜在健康益处。然而，其安全性及临床应用方面仍存在知识空白，有待进一步验证。C. minuta作为下一代具有发展潜力的益生菌，在营养保健及医学领域都值得重点关注。
Introduction
人类肠道中含有数量庞大的微生物群落，主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，占菌群总量的约90%。这些肠道菌群与人体免疫调节和代谢健康密切相关。Christensenellaceae属于厚壁菌门，是一种在人和动物体内普遍存在、具有高遗传性的细菌群。其代表菌种C. minuta最早从健康人粪便中分离得到。研究表明，该菌丰度与健康状态密切相关，在肥胖、炎症性肠病等患者中显著下降，提示其可作为潜在的健康标志物和益生菌。越来越多的研究支持C. minuta在调节代谢、改善肠道生态以及抑制炎症方面具有积极作用，显示出其作为新一代功能型益生菌的应用潜力。
Christensenellaceae丰度受饮食与药物干预的影响
饮食成分与肠道菌群的调节密切相关，并在疾病的预防与管理中起重要作用。研究表明，VD、VB12和Omega-3脂肪酸的补充与Christensenellaceae丰度呈负相关；而在断奶仔猪中，饲喂菊苣可显著提高其粪便中Christensenellaceae水平。极低热量饮食干预下，绝经后肥胖女性的体质量明显下降，同时Christensenellaceae显著增加，这一变化与次级胆汁酸代谢增强密切相关。富含抗性淀粉4型的饮食可改善人体免疫代谢，并在属水平上显著提高C. minuta丰度；摄入聚葡萄糖和乳酸菌同样可增加Christensenellaceae数量。相反，西方饮食（高蛋白、高饱和脂肪、高糖）会降低肠道菌群多样性，且正常体质量人群中Christensenellaceae水平明显高于超重者。此外，Christensenellaceae丰度的升高与短链脂肪酸（SCFAs）产量增加高度相关，这一点也在“昆虫饲料鸡”实验中得到验证。
除了饮食因素外，药物也会影响Christensenellaceae丰度。体内实验表明，地塞米松和质子泵抑制剂（PPI）的使用可显著降低肠道Christensenellaceae水平，抗抑郁药亦能使反应组患者的Christensenellaceae减少。然而，也有研究发现，在接受组胺-2受体阻断剂或PPI治疗的透析患者中，Christensenellaceae反而增加，被认为是“菌群失衡指数”的一部分。精神类药物如锂剂、丙戊酸和阿立哌唑也能上调其丰度。综上，Christensenellaceae的丰度可受到饮食和药物干预的显著影响，其变化与宿主健康状态密切相关。
Christensenellaceae丰度对健康或疾病的影响
人类肠道菌群的组成变化与多种疾病密切相关。虽然目前这些关联的具体机制和因果关系尚不完全清楚，但不同疾病阶段的肠道菌群差异可能成为有价值的诊断或预后指标。研究发现，在疾病早期阶段，内脏脂肪堆积、糖尿病前期、血脂异常、胰岛素原升高及代谢综合征的发生均与肠道中Christensenellaceae水平降低呈负相关，提示该菌群可能与代谢健康密切相关。
Christensenellaceae在肠道疾病中的影响
胃肠道中富含多种微生物，其生理状态与菌群结构变化密切相关。研究显示，健康人肠道中Christensenellaceae丰度显著高于炎症性肠病（IBD）患者。IBD是一种由免疫失衡引起的慢性胃肠道疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型。多项研究发现，CD患者肠道中Christensenellaceae显著减少甚至消失，UC患者也呈下降趋势。一项来自波兰的小样本研究同样发现，IBD患者的Christensenellaceae水平低于健康人。有趣的是，接受多阶段粪菌移植（FMT）治疗的UC患者，其肠道Christensenellaceae水平恢复，并伴随结肠炎症状缓解。虽然IBD的确切致病机制尚未明确，但免疫系统紊乱与肠道菌群失衡被认为是关键因素。近年来，FMT和益生菌疗法被视为恢复肠道微生态平衡、治疗IBD的潜在途径。此外，研究首次在急性阑尾炎患者血液中分离出C. minuta，提示其在某些情况下可能具有轻微致病性。动物实验表明，在肾上腺髓质素缺乏小鼠中，肠道C. minuta丰度上升会加重化学诱导性结肠炎，而健康供体粪菌移植可改善结肠炎症并伴随C. minuta水平升高，提示该菌可能在肠道疾病调节中发挥重要作用。
Christensenellaceae在代谢疾病中的影响
自2014年首次报道以来，Christensenellaceae成员与肥胖及体质量指数（BMI）的关系已被广泛研究。研究发现，Christensenellaceae丰度与Bacteroidaceae和Bifidobacteriaceae呈负相关，而与Oscillospira呈正相关，后者被认为能减少饮食引起的体质量增加。韩国与美国的队列研究一致表明，Christensenellaceae丰度与成人肥胖呈负相关。孕前及妊娠期超重或肥胖女性的肠道菌群中Christensenellaceae丰度较低，这一特征可延续至新生儿（出生4～10 d），暗示其在代际肥胖传递中可能起作用。儿童研究也表明，正常体质量儿童的Christensenellaceae丰度更高，且与血清苯丙氨酸水平呈负相关，而苯丙氨酸升高与肥胖相关。此外，在体质量控制干预研究中，C. minuta与Turicibacter丰度均与体脂含量负相关。尽管大多数疾病状态下Christensenellaceae呈下降趋势，但部分研究指出，I型糖尿病患者的Christensenellaceae丰度反而升高，提示其在不同代谢环境下可能具有双向调节作用。
Christensenellaceae在其他疾病中的作用
类风湿性关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，研究发现RA患者的肠道中C. minuta丰度明显下降。帕金森病患者中，情绪障碍较为常见。与没有抑郁或轻度抑郁的患者相比，中度抑郁的帕金森患者肠道中C. minuta含量更高。总体来看，帕金森患者的肠道菌群以C. minuta丰度升高为特征。
此外，C. minuta可能还会影响下丘脑神经递质的表达、神经发育以及皮肤炎症的发生。这些发现说明，C. minuta在不同疾病状态下可能扮演重要角色，但其具体作用机制仍需深入研究。总体来看，饮食、药物和疾病都会影响肠道菌群组成，Christensenellaceae虽有潜在健康益处，但其是否绝对有益仍无法下结论。
C. minuta在生物疗法中的潜在机制
越来越多研究显示，C. minuta的缺失与健康问题密切相关，因此单菌株C. minuta干预可能是一种有效手段。
调节肠道生态系统
肠道菌群之间的互动是维持代谢健康的重要因素。研究发现，Christensenellaceae与低风险的代谢综合征和肥胖密切相关，并与多种益生菌呈正相关。人体中低体质量者的肠道中C. minuta通常更丰富。在动物实验中，给接受肥胖肠道菌群的小鼠补充活性C. minuta（每天1x108活菌，持续21 d）可以显著改善肠道菌群结构，例如增加Oscillospira和Rikenellaceae，同时减缓体质量增加和脂肪堆积。Oscillospira与低脂、瘦体型和健康密切相关，并能产生丁酸等短链脂肪酸（SCFAs），有潜力成为下一代益生菌。Rikenellaceae也可通过产生SCFAs调节脂肪代谢。
在饮食诱导肥胖的小鼠模型中，补充C. minuta DSM 33407（3周，2 × 10⁹ CFU/d）能够调节肠道菌群结构，提高Prevotellaceae、Lactobacillaceae、Erysipelotrichaceae和Bifidobacteriaceae丰度，并增加SCFAs产量，同时降低支链脂肪酸。单菌株体外发酵实验显示，C. minuta主要产生乙酸和丁酸（比例约5:1）。当与甲烷菌共培养时，菌群会聚集，氢气转移更高效，同时促进乙酸生成。这种双向互动对宿主生理功能影响显著。图1展示了C. minuta与肠道最丰富的甲烷菌之间的互动及其对宿主健康的影响。
代谢调节
补充C. minuta DSM33407（2 × 10⁹ CFU/d，持续8周）可以限制饮食诱导肥胖，改善血糖和瘦素水平，同时改善肝脏脂质代谢，通过抑制脂肪生成和修复肠道屏障减少肝脏脂肪堆积和炎症。此外，C. minuta还能提升肠道屏障蛋白（Claudin-1、Occludin、Zonula occludens-1）表达，保护肠道健康。这些变化表明C. minuta在改善肠道屏障和代谢健康方面具有潜在作用（图1）。C. minuta还具有胆汁酸水解酶活性，能选择性分解甘氨酸结合型胆汁酸，从而影响系统性代谢和脂肪积累，并可能降低胆固醇。C. minuta DSM 22067T已被发现与多种胆固醇代谢相关基因存在关联。图2展示了C. minuta参与胆固醇代谢的关键通路。
抗炎作用
在健康人群中，Christensenellaceae丰度较高。C. minuta具有显著的抗炎能力，可保护肠道上皮完整性，可能通过抑制NF-κB信号通路实现。14 d的菌株干预可改善小鼠和大鼠模型的结肠炎，显示其强大的免疫调节特性。C. minuta产生的短链脂肪酸（如丁酸和乙酸）能够调节宿主炎症反应，并通过G蛋白偶联受体激活GLP-1，促进胰岛素分泌，抑制食欲，还能通过AMPK通路增强棕色脂肪组织产热，从而增加能量消耗。SCFAs还可激活PPARγ，抑制NF-κB信号，实现肠道抗炎。C. minuta在胃肠道不同部位均有定植，可能对克罗恩病有益。图3展示了筛选出的最具临床潜力的C. minuta DSM 33715用于克罗恩病治疗的流程。
单菌株生物疗法
活微生物作为活性物质，具有治疗、预防甚至治愈疾病的潜力。单菌株C. minuta的生物疗法开发已引起FDA关注。在大规模生产中需严格控制厌氧环境，并对产品效力进行精准检测。临床试验中，健康受试者体内已有一定丰度的C. minuta，可能会比患者更易出现超量，因此全程监测受试者菌群是规避风险的一种方式。虽然大多数研究强调C. minuta的安全性和益处，但也有证据显示其脂多糖可轻度激活免疫反应，产生炎症信号，但程度低于大肠杆菌脂多糖。
Conclusions and Future Perspectives
肠道菌群是人体健康的重要组成部分，Christensenellaceae作为高遗传性的菌群，与宿主健康密切相关。C. minuta作为Christensenellaceae的典型菌属，显示出在改善代谢障碍、调节肠道生态和抗炎方面的潜在价值，有望成为下一代益生菌和生物疗法候选菌株。未来仍需系统研究其分子机制、安全性及临床应用，为临床推广和市场化奠定基础。
A comprehensive review on the potential therapeutic benefits of prospective probiotic Christensenella minuta
Yueyao Fana,1, Yuhang Xiaoa,1, Shiqing Zhangb, Weibin Baia,*, Jiali Chena,c,*
a Department of Food Science and Engineering, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China
b State Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability Assessment, JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China
c Centre for Cancer and Inflammation Research, School of Chinese Medicine, Hong Kong Baptist University, Hong Kong 999077, China
1 Both authors contributed equally.
*Corresponding author.
Abstract
Bacterial family Christensenellaceae performed high heritability and associated with human health status. Numerous studies observed that the abundance of Christensenellaceae could be significantly reduced in patients with intestinal diseases or metabolic disorders, inferred that it may be treated as an effective biomarker. Christensenella minuta was the first member of Christensenellaceae family isolated from human fecal samples. Accumulating evidences suggested that C. minuta may demonstrate a positive bio-therapeutic effects toward unhealthy status. Hence, this review aimed to systematically summarize the characterization of Christensenellaceae under specific health or diseases, and discover its promising application. Besides, the latest studies on the pharmacological research of C. minuta also summarized. Current important literatures grasped the potential health benefits of C. minuta in managing metabolic disorders, gut ecosystem, and inflammation. Whereas, several critical knowledge gaps about the safe and clinical application remain should be addressed in future verification. C. minuta is worthy to be elevated as the next prospective probiotic star in nutraceutical or medical field and should not be overlooked.
Reference:
FAN Y Y, XIAO Y H, ZHANG S Q, et al. A comprehensive review on the potential therapeutic benefits of prospective probiotic Christensenella minuta[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(6): 9250129. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250129.
翻译：王小云（实习）
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：摄图网
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