前沿突破 | 广州国家实验室开发针对牛源H5N1高致病性禽流感病毒的mRNA疫苗|h5n1|广州|广谱|疫苗|禽流感病毒

近日，广州国家实验室张琼研究员团队联合复旦大学、华南农业大学、中国医学科学院北京协和医学院、香港大学等多家科研单位在Cell Reports Medicine上发表研究论文，成功开发出一款针对首个牛传人H5N1高致病性禽流感病毒株（A/Texas/37/2024）的mRNA疫苗。临床前研究表明，该疫苗能在小鼠和鸡模型中诱导强大且持久的免疫反应，并对同源和异源H5N1病毒的致死性攻击提供完全保护，为应对潜在的H5N1大流行提供了快速、广谱的疫苗储备。

H5N1高致病性禽流感病毒，特别是clade 2.3.4.4b分支，自2020年以来已在全球野鸟和家禽中引起空前规模的传播，并频繁溢出感染多种哺乳动物。2024年，美国首次报告该病毒（Texas株）在奶牛中暴发并传播至挤奶工人，标志着跨物种传播风险显著升级。尽管Moderna针对WHO推荐疫苗毒株（A/Astrakhan/3212/2020）的H5mRNA疫苗已进入II期临床，但其与Texas株存在抗原差异，临床保护效果存在不确定性。因此，研发与流行株高度匹配、能提供广谱保护的新疫苗是当前大流行防范的当务之急。

针对这一挑战，研究团队以首例牛传人H5N1分离株A/Texas/37/2024的HA蛋白为靶标，设计并合成了编码野生型HA及裂解位点缺陷型突变体HA的两种mRNA序列，并分别采用SM102阳离子脂质和自主开发的新型可离子化脂质DB-Y制备LNP进行递送。在小鼠模型中，两剂疫苗即可诱导高水平、持久的HA结合抗体和中和抗体反应，以及抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞反应。且预先存在的季节性流感H1预存免疫不会降低H5的特异性免疫原性。疫苗可为小鼠提供针对同源H5N1病毒致死性攻击的完全保护。

与基于曾经的WHO推荐株和商业疫苗株Astrakhan/3212/2020（Ast20）HA为抗原的mRNA疫苗相比，基于Texas株的疫苗在低剂量下能诱导出更强的针对多种异源H5分支的交叉结合抗体反应。两种疫苗均能为小鼠完全抵御高剂量的同源病毒攻击，并且可以在感染早期抑制小鼠肺、心、肾、脑等器官的病毒复制。

在SPF鸡模型中，该疫苗同样能诱导有效的抗体反应，并且在致死的同源（clade 2.3.4.4b）和异源（clade 2.3.4.4h）病毒攻击下提供完全保护。在大鼠中毒理学评价显示，极高剂量的疫苗仅引起短暂、可逆的局部和全身反应，未导致病理学异常，证明了基于两种递送平台候选疫苗的安全性。

本研究不仅开发了一款针对当前流行牛源H5N1毒株的高效、广谱mRNA候选疫苗，验证了mRNA技术平台快速应对新发突发传染病的能力，也为针对不断演变的禽流感威胁进行大流行防范储备提供了重要的原型疫苗和数据支持。