编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀西安交通大学第一附属医院仵正教授接受专访，就ALTER-H004研究：“安罗替尼联合TACE用于中晚期肝癌切除术后高复发风险患者辅助治疗的单臂、前瞻性、多中心临床研究[1]”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
仵正
西安交通大学第一附属医院
西安交通大学第一附属医院肝胆外科主任、主任医师、教授、博士生导师
国际肝胆胰协会中国分会肝脏肿瘤专业委员会副主任委员
国际外科、消化和肿瘤科医师协会(IASGO)会员、美国胰腺病协会(APA)会员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心 胰腺癌质控专家委员会委员
国家卫生健康委 能力建设和继续教育外科学专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)神经内分泌专家委员会常委
中国胰腺病学会(CAP)第一届理事及会员
中国医师协会外科医师分会机器人外科医师专家工作组副组长
中国研究型医院学会 胰腺疾病专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专委会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会常务委员
中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员
中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组委员
陕西省抗癌协会肝胆胰肿瘤专委会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤精准诊疗委员会副主任委员
陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会名誉主任委员
《肿瘤医学论坛》：由您牵头开展的“安罗替尼联合TACE用于中晚期肝癌切除术后高复发风险患者辅助治疗的单臂、前瞻性、多中心临床研究”在线发表于《Clinical and Translational Oncology》。结合肝癌术后辅助治疗的现状，请您谈谈这项研究的背景？
仵正教授：
肝细胞癌（HCC）是全球恶性肿瘤相关死亡的第三大原因[2]，全球约一半的新发病例在中国，主要风险因素是乙肝病毒（HBV）感染[3]。2024年全国肝癌发病人数35.41万，位列各种癌症新发病人数第5位；2024年因肝癌死亡人数30.38万，位列第2位，严重威胁到人民的健康和生命[4]。目前，根治性肝切除仍是HCC患者的主要治疗手段[5]。然而，切除术后5年复发率为50%-70%[6]。因此，有效的术后辅助治疗对预防肝癌复发，提高总体生存率具有重大意义。研究表明，介入治疗（TACE/HAIC[7-9]）、免疫治疗（免疫检查点抑制剂[10]、α-干扰素[11]、CIK细胞[12]）、靶向治疗[13,14]等各类辅助治疗可能降低肝细胞癌切除术后的肿瘤复发。但研究结果存在差异，术后辅助治疗的标准方案有待探索。2018版中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南指出对存在高复发风险因素如术前肝癌破裂，肿瘤最大直径大于5 cm，病理检查显示微血管侵犯、脉管瘤栓、切缘阳性、组织分化差的患者，推荐外科术后预防性TACE 治疗[15]。2019年ESMO会议报道的一项安罗替尼治疗晚期HCC的II期研究，共入组43例患者，队列一为一线治疗26例，队列二为二线治疗17例，结果显示：队列一12周无进展生存率为80.8%，队列二的为58.8%；队列一和二的中位至疾病进展时间（mTTP）分别为5.50个月和4.01个月，队列一的中位总生存期（mOS）为10.80个月，队列二数据未达到；安全性方面，与治疗相关的不良反应主要为轻度手足皮肤反应以及骨骼和肌肉的疼痛，无Ⅳ级及以上不良事件发生[16]，展现出一定的疗效和可管理的安全性。因此我们设计了这项安罗替尼联合TACE用于中晚期肝癌切除术后高复发风险患者辅助治疗的有效性和安全性的探索性临床研究。
《肿瘤医学论坛》：能否请您介绍一下这项研究的研究设计和研究结果？
仵正教授：
本研究为一项单臂、多中心、II期临床试验（NCT04213118），共入组29例经病理组织学和/或细胞学确诊的HCC患者，肝切除术后存在以下任一复发因素：5 cm≤肿瘤最大直径＜10 cm、肿瘤数量≥3个、微血管侵犯M1或M2级、门静脉癌栓（Ⅰ或Ⅱ型）；符合条件的患者在肝切除术后1-2个月内接受一次常规TACE（cTACE）治疗，在cTACE后3-5天口服安罗替尼（12 mg，qd，d1-d14，q3w），直到疾病复发或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是无病生存期（DFS），次要研究终点包括1年无病生存率（1-year DFS rate）、OS、疾病复发时间和安全性。
截至2024年4月，共纳入29例符合条件的肝细胞癌患者，29例患者主要为男性（79.3%，n=23），中位年龄为55岁（26岁-69岁），28例（96.6%）为HBV阳性，14例（48.3%）患者伴有微血管侵犯（MVI）M1级，6例（20.7%）BCLC分期为B期。29例患者中1例撤回知情同意，1例拒绝用药，27例患者纳入全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）。
根据RECIST v1.1标准，27例纳入FAS的患者中，11例（40.7%）发生了DFS事件，中位DFS为40.9个月（95% CI，11.4-70.3），1年DFS率为72.1%（95% CI，50.2%-85.6%），有5例（18.5%）患者死亡，mOS为43.3个月（95% CI，NE-NE），1年OS率为92.1%（95% CI，71.9%-98.0%）。
亚组分析显示：多数亚组的DFS与总人群一致，均为40.9个月，如术前肝内肿瘤直径<5 cm、Child-Pugh A5/A6级、微血管侵犯（M1/M2）以及甲胎蛋白（AFP）水平≤20 ng/mL。
安全性方面：27例患者中有21例（77.8%）出现了治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs发生率为18.5%，主要是高血压（7.4%）、白细胞计数减少（7.4%）、腹腔积液（3.7%）和血小板计数减少（3.7%），未出现5级TRAEs。
《肿瘤医学论坛》：请结合您的临床和科研经验，请您谈谈这项研究的临床意义以及对未来的启发。
仵正教授：
肝细胞癌术后复发率较高，是患者预后不佳的主要原因。辅助治疗是降低术后肿瘤复发转移风险，改善患者生存的重要手段；但是，HCC根治术后的辅助治疗仍存在较大争议，辅助治疗的获益人群、治疗方案、治疗周期、高危复发因素等关键问题尚未明确[17]。肝细胞癌术后辅助治疗专家共识（2026版）建议针对肝癌术后复发中高危人群，进行术后辅助治疗，如患者合并肿瘤破裂、肿瘤多发、肿瘤最大径>5 cm、Edmondson Ⅲ～Ⅳ级级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、AFP和(或)DCP持续异常等>1项复发危险因素[18]。
近年来，部分肝细胞癌术后辅助系统治疗的研究，如STORM研究[19]、IMbrave050研究[20]和KEYNOTE-937研究[21]，未能取得阳性结果。ALTER-H006研究贝莫苏拜单抗联合安罗替尼术后辅助治疗伴高危风险的肝细胞癌展现出初步的疗效和可耐受的安全性[22]。肝癌术后辅助血管介入治疗结果不一，一项研究表明，具有中高危复发因素（单发肿瘤伴MVI， 或2~3个肿瘤，或肿瘤直径>5 cm）的HCC患者术后接受辅助TACE治疗，无论是RFS还是OS均较对照组有显著延长（RFS：HR=0.68，P=0.010；OS：HR=0.59，P=0.040）[23]。一项多中心RCT结果显示，术后1~2个疗程辅助性HAIC治疗较常规随访可以显著延长患者的DFS，但OS改善无统计学意义，辅助性HAIC组3年DFS率和OS率分别为41.1%和80.4%，而对照组分别为 22.6%和74.9%（DFS: HR=0.59，P=0.001；OS: HR=0.64，P=0.13），研究结果丰富了血管性介人治疗作为辅助治疗手段的选择[24]。另一方面，术后辅助局部治疗联合系统治疗的探索逐渐受到关注。LANCE研究[25]纳入了184例伴有术后高复发风险的HCC患者，术后高复发风险因素包括： 伴有大血管或胆管浸润（门静脉，肝静脉或胆管癌栓）；肿瘤破裂或侵犯邻近器官； 微血管侵犯1-2级（M1，M2）并伴有以下三种情况之一（肿瘤数≥3；肿瘤最大直径≥8cm；边界不清或不完全包膜）。研究结果发现，对于术后复发风险高的患者，仑伐替尼+TACE vs TACE的中位DFS为17.0个月vs 9.0个月（P=0.0228)。SOURCE研究[26]为索拉非尼联合TACE辅助治疗术后伴有门静脉癌栓的肝癌患者，这项III期、多中心、随机、对照试验，纳入158例伴有PVTT的中国肝癌患者进行随机分组，研究结果显示索拉非尼+TACE vs索拉非尼组的中位RFS为16.8个月vs 12.6个月（P=0.002)，索拉非尼+TACE vs索拉非尼组的中位OS为30.4个月vs 22.5个月（P=0.017）；LANCE研究和SOURCE研究及本研究均表明，局部治疗联合TKI可能是肝癌术后辅助治疗的有效方式。
此外，对于伴有术后高复发风险的HCC患者辅助治疗的多项Ⅲ期研究正在进行中，有抗血管生成单药（NCT04053972）、免疫单药（NCT03383458、NCT03859128、NCT03867084）、双抗单药（NCT05489289）、免疫联合抗血管生成（NCT03847428、NCT04682210、NCT05862337）等多种治疗方案，期待这些研究早日公布数据。
目前本项研究在治疗高复发风险HCC患者显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性。从临床实践的角度来看，丰富了术后辅助治疗手段（如单一TACE或抗血管生成单药等），可能为高复发风险的HCC患者提供了一种新的辅助治疗思路，具有操作简便性和较低的毒性特征，但仍需通过更大样本量、随机对照的临床研究来验证这一结论。
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指导专家：仵正教授 编辑：三一
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