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在肝脏代谢调控中，鞘脂并不只是细胞膜的结构组分。作为兼具结构与信号功能的脂质，鞘脂参与调节肝细胞代谢、肝窦内皮功能、肝内免疫反应和组织修复。近年来，脂质组学、单细胞转录组学与机制研究不断提示肝脏鞘脂代谢并非局限于肝细胞内的单一、均质通路，而是由不同细胞类型、亚细胞分区和具体脂质分子种属共同塑造。肝细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞及免疫细胞中不同的鞘脂代谢酶谱、S1P受体表达和局部脂质组成，共同影响鞘脂信号在稳态维持、应激反应和疾病重塑中的作用方向。

近日，桂林医科大学金俊飞团队在Life Metabolism发表题为Sphingolipid homeostasis and dysregulation in liver function and disease的综述文章。文章围绕神经酰胺/二氢神经酰胺、鞘磷脂以及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)–S1P受体(S1PR)轴等关键鞘脂代谢与信号通路，梳理其在健康肝脏、代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)、肝纤维化、肝细胞癌(HCC)和病毒性肝炎中的代谢重塑与功能变化，并讨论其作为生物标志物和治疗靶点的转化潜力，形成了一个连接肝脏稳态、慢性损伤和肿瘤微环境的综合性分析框架：慢性肝病中的鞘脂异常不宜仅被视为疾病伴随现象；在特定疾病阶段、细胞类型和亚细胞分区中，鞘脂代谢重塑可能参与脂毒性应激、炎症放大、纤维化进程，以及HCC中的血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗。

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肝脏鞘脂代谢：从膜结构组分到细胞与区室特异性调控

肝脏鞘脂代谢的基础是合成、转化、降解与再利用通路之间的动态平衡。鞘脂从头合成（de novo sphingolipid synthesis）起始于内质网：丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）催化丝氨酸与棕榈酰-CoA发生缩合反应，随后经神经酰胺合酶（CerS1–6）和二氢神经酰胺去饱和酶1（DEGS1）等步骤生成不同酰基链长度和饱和度的神经酰胺；神经酰胺进一步转化为鞘磷脂和复杂糖鞘脂。与此同时，鞘磷脂酶、神经酰胺酶和鞘氨醇激酶（SphK1/2）构成鞘脂补救通路（sphingolipid salvage pathway），将鞘脂降解、再利用并连接至S1P信号。S1P可被不可逆降解，也可输出至细胞外并激活S1PR1–5，从而把细胞内脂质代谢状态与自分泌/旁分泌信号连接起来。

在健康肝脏中，鞘脂从头合成、补救通路与S1P相关信号共同维持代谢灵活性、内皮完整性和免疫静息。其中，ApoM-HDL携带的S1P可作用于肝窦内皮细胞（LSECs）上的S1PR1，支持内皮稳态和再生相关重塑，并抑制Rho相关促纤维化信号。需要注意的是，神经酰胺与S1P不宜被简单理解为分别代表“有害”和“有益”的两类成分：神经酰胺的生物学效应取决于具体分子种属、酰基链长度、饱和度和亚细胞定位；S1P/S1PR信号的作用方向也受到细胞类型、受体亚型和损伤背景影响，可在不同情境下参与促存活/促再生、炎症调节或促纤维化过程。

慢性肝病中的鞘脂代谢与信号重塑

在持续代谢压力、慢性损伤、病毒感染或肿瘤微环境中，鞘脂代谢可由稳态维持转向疾病相关重塑。这种变化并非简单的“全局升高”或“整体失衡”，而是表现为特定脂质分子种属在特定细胞类型和亚细胞分区中的重分布。换言之，神经酰胺/二氢神经酰胺的分子种属、鞘磷脂水解程度、S1P来源以及S1PR亚型使用方式，共同影响鞘脂信号偏向稳态维持与组织修复，还是参与脂毒性、炎症放大、纤维化重塑或肿瘤进展（Figure 1）。

在MASLD/MASH中，独立患者队列与机制研究提示肝脏和循环鞘脂谱发生显著重构，而不是单纯总量升高。其中较受关注的是酰基链长度特异性改变，包括C16:0等长链神经酰胺以及C24:0/C24:1等极长链二氢神经酰胺的富集。机制上，棕榈酸可促进中性鞘磷脂酶2（nSMase2/SMPD3）定位至质膜，在局部生成神经酰胺，从而抑制AKT磷酸化并损害肝细胞胰岛素信号；CerS6来源的C16-神经酰胺可与线粒体分裂因子Mff相互作用，促进线粒体碎片化并抑制β-氧化。SphK1/S1P轴也可参与MASH炎症过程，例如在小鼠MASH模型中，髓系细胞S1PR1信号与单核细胞来源巨噬细胞募集和肝脏炎症激活相关。这些证据支持一种更精细的理解： MASH进展不应仅用肝内总脂肪负荷来解释，也涉及细胞与细胞器界面处的空间化鞘脂通量。

肝纤维化中的鞘脂异常更突出地体现为S1P-S1PR信号的细胞类型特异性重编程。慢性肝损伤过程中，SphK1上调可伴随肝内S1P水平升高，使部分S1P信号从支持再生转向促纤维化反应。人类纤维化样本研究显示，活化肝星状细胞/肝肌成纤维细胞中S1PR1和S1PR3表达升高，S1P可促进这些细胞向损伤区域迁移，并与细胞外基质沉积和病理性血管生成相关。S1PR2不能被简单概括为“抗纤维化”或“促纤维化”：在特定人源肝肌成纤维细胞迁移实验中，S1PR2信号可表现为抑制效应；但在MASH肝脏或肝窦内皮细胞中，S1PR2又可通过YAP等通路促进纤维化进展。因而，S1PR信号的治疗意义必须放在细胞类型、疾病背景和受体亚型的具体组合中理解。

在HCC中，鞘脂代谢重塑涉及肿瘤细胞、血管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等多种细胞类型，关键改变包括CerS5上调、具有抑癌作用的nSMase2下调，以及GBA1下调导致的葡糖基神经酰胺累积；这些变化可通过STAT3、β-catenin等信号通路与肿瘤进展相关联。SphK/S1P轴进一步连接血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗：在血管内皮细胞中，S1PR1信号可改变神经酰胺代谢并促进异常血管生成；SphK1/S1P信号可支持新生血管的能量代谢需求；在TAMs中，NEK2可影响SPTLC1活性并增强S1P生物合成，从而推动免疫抑制性微环境形成，并与抗PD-1治疗抵抗相关。

在病毒性肝炎中，鞘脂代谢重塑可能成为病毒利用宿主代谢资源的重要方式，并参与病毒进入、持续存在和免疫逃逸。HBV感染中，病毒诱导的SphK1上调和S1P累积可抑制组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）活性，从而维持HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录活性；SPT抑制剂myriocin在实验研究中可增强聚乙二醇干扰素的抗HBV效应。临床上，慢性HBV感染和HBV相关急性加慢性肝衰竭（HBV-ACLF）伴随特定循环鞘脂改变，其中dhCer(d18:0/24:0)水平降低与疾病严重程度及3个月死亡风险相关。需要注意的是，这类脂质标志物的机制基础和临床适用边界仍需进一步验证，尤其要考虑HBV患者异质性以及动物模型与人类系统性脂质代谢之间的差异。

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Figure 1. The sphingolipid metabolic hub links pathological remodeling and therapeutic opportunities in chronic liver diseases.

转化前景：生物标志物、靶向干预与临床障碍

从转化角度看，鞘脂研究的价值主要体现在疾病分层和机制导向干预两个方面。作为潜在生物标志物，循环或组织鞘脂谱可反映部分肝病的严重程度和预后风险：在MASLD/MASH中，nSMase2驱动的鞘磷脂水解增加可导致血清神经酰胺/鞘磷脂比值升高，并与疾病严重程度相关；在晚期慢性肝病和ACLF中，血清S1P水平随疾病进展下降，并与短期死亡风险相关；在HCC患者中，血清神经酰胺、二氢神经酰胺和S1P较单纯肝硬化患者升高，其中C16-神经酰胺和S1P在相关研究队列中显示出较高诊断效能。这些发现提示鞘脂谱有望用于风险分层和患者分型，但距离成为标准化临床诊断工具仍需多中心验证、检测流程统一，以及评估其相对于现有临床指标的增量价值。

治疗方面，文章梳理了从上游合成酶、受体信号到脂质递送的多类干预策略，但目前证据主要集中在临床前模型或其他适应症的药物再定位线索。针对MASH，SPT抑制、肝靶向LNP递送SPTLC2 siRNA、DEGS1抑制、CerS6相关干预以及S1PR调节剂在实验模型中可改善神经酰胺负荷、胰岛素信号、炎症或纤维化表型。针对肝纤维化，S1PR1/3、S1PR2以及SphK/S1P信号的调节可影响肝肌成纤维细胞迁移、病理性血管生成和YAP相关促纤维化信号。针对HCC，抗S1P抗体、SphK1/SphK2抑制剂、S1PR1调节以及纳米脂质体C6-神经酰胺等策略在肿瘤血管生成、肿瘤细胞存活和免疫治疗敏感性方面显示潜力。需要明确的是，这些方向尚不能等同于已经成熟的慢性肝病治疗方案；不同药物平台的安全性、递送效率、适应症选择和联合治疗策略仍是决定其能否进入临床应用的关键。

该领域面临的核心转化障碍并不在于是否存在靶点，而是如何把作用限定在正确的细胞、正确的疾病阶段和正确的脂质种属上。在MASH中，肝窦内皮细胞原有的窗孔结构减少或消失；在纤维化中，细胞外基质沉积增加；在HCC病灶中，组织间压力升高。这些结构性改变都可能限制药物或递送系统到达目标细胞。Kupffer细胞或TAMs对纳米递送系统的摄取，也可能削弱对肝细胞或肝星状细胞的有效递送。系统性抑制鞘脂合成或广泛调节S1PR信号还可能带来免疫抑制、心血管影响或其他脱靶风险。因此，超声微泡介导的基质屏障调控、MMP功能化纳米递送系统、工程化生物系统、生理药代动力学（PBPK）建模，以及与免疫治疗联合的组合干预策略，更多代表未来解决药物递送、细胞/组织选择性和安全性问题的技术路径，而不是已经确立的临床解决方案。

这篇综述系统梳理了鞘脂代谢从膜脂组成到慢性肝病病理生理调控层面的相关证据，强调不同脂质分子种属、细胞类型和亚细胞分区共同影响鞘脂信号的疾病后果。对于MASLD/MASH、肝纤维化、HCC和病毒性肝炎，鞘脂异常既可反映疾病状态，也可能在特定背景下参与脂毒性、炎症放大、纤维化重塑和肿瘤微环境改变。未来，该领域需要进一步结合空间脂质组学、单细胞图谱、稳定同位素示踪和肝脏/细胞特异性递送技术，区分相关性与因果性，明确不同鞘脂分子种属的细胞来源和功能边界，并在严格临床验证基础上推动鞘脂标志物和机制导向疗法向精准诊疗转化。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag011

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