*仅供医学专业人士阅读参考
mRNA疫苗在新冠疫情中的亮眼表现，让这项技术真正进入大众视野。
然而，mRNA疫苗注射进体内之后，究竟是如何发挥作用的，科学界其实并没有完全搞清楚。
长期以来，一个被普遍接受的观点是：1型常规树突状细胞（cDC1）等专职抗原呈递细胞（pAPC），直接摄取mRNA并表达抗原，是激发免疫反应的核心环节。
然而，就在近期，上述假设遭到了挑战。
就在今年4月中旬，美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员，在《自然》杂志上发表的一篇研究论文显示[1]，。
近日，由美国西奈山伊坎医学院Brian D. Brown领衔的研究团队，在《自然·生物技术》上发表一篇重要研究论文[2]。他们再次证实，mRNA疫苗的免疫效果，并不依赖于抗原在DC中的直接表达；更重要的是，肝细胞中的抗原表达会抑制T细胞免疫反应，而肌肉细胞中的表达则有助于增强免疫。
这真是出人意料啊。谁能想到，竟然还有细胞在表达抗原mRNA之后发挥免疫抑制作用。
好在，如果通过技术手段沉默肝细胞中的mRNA表达，就可以显著提升疫苗的效果。
由脂质纳米颗粒搭载的mRNA疫苗有个特点——可以被多种细胞摄取并表达，这其中就包括最常见的肝细胞和肌细胞，以及cDC1等专职抗原呈递细胞（pAPC）。
既然如此，Brown心中就有个疑问：既然抗原mRNA可以在不同类型细胞中表达，那不同细胞表达的抗原对免疫系统的影响是一样的吗？
为了让mRNA疫苗在指定的细胞类型中不表达，Brown团队用了一个妙招。科学家已经发现，哺乳动物基因组编码了1000多种miRNA，其中许多miRNA具有细胞特异性表达模式，例如miR-122在肝细胞中表达，miR-142在造血细胞中表达，miR-133和miR-206在骨骼肌细胞中表达。
在上述背景下，他们想着在抗原mRNA序列中插入特定的miRNA靶位点（miRT）序列。以肝细胞为例，只要在抗原mRNA序列中加入miR-122的靶位点序列，抗原mRNA一旦进入肝细胞，就会被miR-122结合，然后被降解，这其实就是抗原表达沉默。
他们还注意到，mRNA表达沉默的效果，与miRNA靶位点序列的数量相关，如果添加4个miRNA靶位点序列，可以做到让mRNA几乎不在肝细胞中表达。此外，这种沉默效果在修饰碱基的mRNA中同样稳定有效。
有了这个工具，Brown团队就可以看看不同细胞表达抗原mRNA后，对免疫系统的影响了。
Brown和他的同事没想到的是，第一个发现就颠覆了领域内的惯常认知。
他们使用miR-142靶位点构建了一种完全无法在树突状细胞及其他专职抗原呈递细胞中表达的mRNA疫苗（RNA.142T），结果发现，即便树突状细胞完全不表达抗原，小鼠体内抗原特异性CD8阳性T细胞数量，与普通疫苗相比几乎没有差异。
这说明，树突状细胞直接表达mRNA并不是启动免疫的必要条件。
背后的原因与《自然》那篇研究如出一辙。即便树突状细胞自身不表达mRNA，它们仍会从周围被转染的非免疫细胞（如肌肉细胞、内皮细胞）那里获取抗原蛋白，进而激活T细胞。潜在的获取方式至少有两种，一种是获取非免疫细胞释放的游离抗原，第二种是《自然》研究提到的“交叉装扮”——树突状细胞直接从非造血细胞表面获取抗原复合体。
随后，肌肉细胞的角色也被重新评估。
Brown团队用miR-133和miR-206靶位点沉默肌肉特异性表达后，肌内注射的疫苗诱导的抗原特异性CD8阳性T细胞数量显著下降，对靶蛋白的免疫应答也减弱了约30%。更有意思的是，研究还观察到肌肉注射后mRNA疫苗诱导了肌纤维上MHC-I分子的上调，提示肌肉细胞在注射局部可能直接参与了抗原的呈递过程。
最后，研究者将目光转向了肝细胞，研究结果又让他们大吃一惊。
在用miR-122的靶位点序列沉默掉肝细胞中的抗原表达后，抗原特异性CD8阳性T细胞比例，竟然从约10%跃升至约28%。在淋巴瘤小鼠模型中，沉默肝细胞的mRNA癌症疫苗使肿瘤体积减小超过50%，且肿瘤内浸润的T细胞功能更强、耗竭程度更低。
究其背后原因，原来肝脏细胞表达的mRNA通过PD-1/PD-L1等途径，发挥了免疫抑制剂的作用，削弱了抗肿瘤免疫。不仅如此，阻止肝脏表达抗原，还能有效防止过度活跃的T细胞对肝脏发起“误杀”，也保护了肝脏的安全。
总的来说，今天我们介绍的两个研究，从根本上修正了mRNA疫苗免疫机制的认知框架，即树突状细胞的“直接表达”并非核心，而“交叉呈递”和“交叉装扮”可能才是真正的主角。
同时，它提出了一个简洁而有效的mRNA疫苗优化思路：只需在mRNA序列中加入一段miRNA靶位点序列，便能屏蔽肝脏对疫苗的负面干扰，在不改变剂量的前提下大幅提升抗肿瘤免疫效果。这一策略不仅适用于肿瘤疫苗，对基因编辑、CAR-T联合治疗等更广泛的mRNA疗法也有重要的安全性启示。
最后，欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，和我们一起关注mRNA疫苗研发的趋势~
参考文献：
[1].Jo S, Li L, Thakur C, et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature. Published online April 15, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10353-6
[2].Jo, S., Li, L., Thakur, C. et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10353-6
本文作者丨BioTalker
热门跟贴