脑病是一类由感染、代谢紊乱、脏器功能衰竭或环境毒素引发的严重弥漫性脑功能障碍综合征，患者常出现认知衰退、行为异常甚至昏迷。目前临床上缺乏高效的靶向神经保护药物。
2026年6月8日，山东中医药大学魏盛、滕晶教授团队在《MedComm》发表重磅综述《Encephalopathy: Cause, Pathogenesis, and Treatment》，系统梳理了脓毒症相关性、肝性、缺氧缺血性、糖尿病性、尿毒症性、中毒性六大类脑病的发病机制、现有药物研究、行业瓶颈与未来方向。
脑病整体概况：共性病理与治疗困境
尽管病因各异，但综述指出，六大脑病共享四条核心病理通路：血脑屏障受损、神经炎症失控、线粒体功能障碍、以及各类程序性细胞死亡（如焦亡、铁死亡）。
在治疗上，目前以处理原发病为主，直接修复脑内微环境的神经保护疗法极为匮乏。天然小分子化合物（如黄酮、生物碱、萜类）因其多靶点、网络化调控的特点，成为新药研发的核心热点。然而，该领域面临三大关键瓶颈：1）病理机制研究零散，缺乏系统观；2）药物作用靶点模糊；3）从基础到临床的转化困难。
六大脑病的机制核心与药物先锋
（一）脓毒症相关性脑病（SAE）
这是重症监护室最常见的脑病类型，由全身性严重感染诱发，典型症状为认知障碍、记忆减退、行为紊乱。
图 1 脓毒症对大脑屏障与细胞的损伤
1. 核心发病机制
血脑屏障破坏：作为大脑的防护屏障，血管内皮、胶质细胞构成的紧密结构被脓毒症产生的脂多糖（LPS）破坏，屏障通透性大幅提升，血液中的毒素、炎症因子侵入脑组织，启动连锁损伤。ANXA1、NF-κB、Wnt/β-catenin 等多条分子通路共同参与这一过程。
神经炎症：脑内固有免疫细胞小胶质细胞异常活化，NLRP3 炎症小体是炎症核心枢纽，会大量释放白介素等促炎因子；P2×7 受体、肠道菌群衍生物、细胞外囊泡还会进一步放大炎症，损伤神经元与突触。
神经可塑性、肠 - 脑轴、胶质细胞与线粒体损伤：脓毒症会抑制突触相关蛋白与神经营养因子表达，破坏学习记忆相关神经环路；肠道菌群失衡、短链脂肪酸减少、血氨升高，通过肠 - 脑轴加重脑损伤；星形胶质细胞、小胶质细胞过度活化，叠加线粒体能量代谢崩溃、活性氧爆发，持续加重脑损伤。
程序性细胞死亡：焦亡、铁死亡、异常自噬是 SAE 重要损伤形式，也是当下热门药物靶点。
图 2 脓毒症脑病完整发病通路
2. 药物前沿
天然产物是主要研究方向：黄酮类（槲皮素、葛根素、染料木素）可抗炎、修复屏障、抑制焦亡，其中葛根素疗效显著但存在胚胎毒性；生物碱（小檗碱、巴马汀、钩吻碱）靶向炎症通路、调节肠 - 脑轴；多酚、萜类、皂苷类物质也展现出良好神经保护作用。
合成药物中，右美托咪定应用最广泛，可抑制胶质活化、改善睡眠、减少脑内异常蛋白沉积；丙泊酚、二甲双胍、硫酸镁等也被证实具备辅助保护效果。
目前所有药物研究基本停留在动物实验阶段，跨血脑屏障效率、人体安全性是主要阻碍。
图 3 小分子药物作用靶点示意图
（二）肝性脑病（HE）
由肝功能衰竭、门体分流引发，肝脏解毒功能丧失是根源，症状从轻微认知异常逐步发展至深度昏迷。
1. 核心发病机制
高氨血症是核心病因：肠道代谢产生的氨无法被肝脏分解，大量进入脑部后，破坏细胞酸碱平衡、抑制线粒体功能、耗尽能量，同时扰乱谷氨酸、γ- 氨基丁酸等神经递质平衡。此外，神经炎症会放大氨的毒性；锰异常沉积、胆汁酸蓄积、脑部转运蛋白紊乱，多重因素叠加，共同造成脑功能损伤。
2. 药物研究
天然黄酮（柚皮素、橙皮苷）、薄荷醇、小檗碱可降血氨、抗炎、修复血脑屏障。合成药物里，利福昔明联合乳果糖调节肠道菌群，是经典干预方案；右美托咪定、孟鲁司特、米拉贝隆通过抗炎、抗凋亡改善神经症状。天然药物与化学药物联用展现出协同效果，但联用后的代谢相互作用、安全性仍需验证。
（三）缺氧缺血性脑病（HIE）
该病多见于围产期新生儿，是新生儿致残、致死的重要原因。全球发病率地域差异极大，发达国家每千名活产儿约 1~8 例，欠发达地区可达 26 例。临床首选低温治疗，但疗效有限。
1. 核心发病机制
缺氧缺血会直接造成三大损伤：一是小胶质细胞向促炎表型转化，NLRP3、JAK2/STAT3 通路激活，叠加肠 - 脑轴紊乱，引发持续性神经炎症；二是线粒体能量合成中断，活性氧大量释放，造成不可逆损伤；三是焦亡与铁死亡协同作用，构成 HIE 特征性细胞损伤模式。
2. 药物研究
黄酮、萜类、酚酸等天然产物（杨梅素、梓醇、绿原酸）以抗氧化、抑制铁死亡和炎症为主。合成药物中，褪黑素、右美托咪定、阿托伐他汀、依达拉奉可调控线粒体、自噬与小胶质细胞功能。目前所有候选药物均未完成新生儿大样本临床试验，用药时机、安全剂量仍无统一标准。
（四）糖尿病性脑病（DE）
属于糖尿病慢性代谢并发症，核心表现为学习、记忆能力下降，随着糖尿病全球高发，其发病率逐年上升。
1. 核心发病机制
长期高血糖持续激活 NLRP3 炎症通路，形成慢性神经炎症环境；mTOR、DAPK 等通路异常，导致突触结构破坏、神经营养因子减少，神经可塑性严重受损；同时胰岛素抵抗会破坏线粒体膜结构与能量代谢，多重病变共同引发认知障碍。
2. 药物研究
槲皮素、石斛碱、天麻素、三七皂苷等天然成分，可分别靶向炎症、铁死亡、能量代谢通路。临床常用降糖药二甲双胍被发现可增强细胞自噬、改善认知，与 α- 硫辛酸联用效果更佳。该领域研究以细胞和动物实验为主，缺乏人体临床数据支撑。
（五）尿毒症性脑病
肾功能衰竭引发的中枢神经系统并发症，因尿毒症毒素蓄积致病。该病症状无特异性，也缺少精准检测标志物，临床多依靠透析、肾移植后症状改善来反向确诊。
1. 核心发病机制
肾脏排毒功能丧失后，吲哚硫酸、对甲酚、马尿酸等尿毒症毒素在脑内大量堆积，抑制脑部转运蛋白，激活氧化应激与 NF-κB 炎症通路，破坏血脑屏障与突触功能，最终引发脑损伤。
2. 药物研究
ω-3 多不饱和脂肪酸、诺必列素、富马酸二甲酯、氯沙坦等，可通过抗炎、抗氧化、保护肝肾与脑组织发挥作用。现有干预方案多为单靶点设计，难以应对复杂的毒素损伤网络。
（六）中毒性脑病
由重金属、微塑料、农药、化工毒物等外界物质诱发，分为急性与慢性损伤，也是当下环境健康领域的重点研究方向。
1. 核心发病机制
重金属：锰、铅、镉、砷、铝是主要致病源，分别通过激活炎症通路、破坏钙稳态、扰乱肠 - 脑轴、诱发表观遗传异常等方式损伤神经；
微 / 纳米塑料：全球普遍存在的环境污染物，可穿透人体屏障进入大脑，诱发神经炎症、铜死亡，还存在跨代神经毒性。
2. 药物研究
黄酮、多酚、植物精油（槲皮素、木犀草素、丁香酚）以及褪黑素、雷帕霉素等，可抗氧化、抑制炎症与细胞死亡，对抗毒素损伤。但现实环境中多为多种毒物联合暴露，目前相关研究仍十分欠缺。
瓶颈与未来：从实验室到病床的“最后一公里”
综述尖锐指出，整个领域正站在从基础突破走向临床应用的十字路口，面临四大核心挑战：
机制碎片化 vs. 病理网络化：多数研究聚焦单分子、单通路，忽视了不同脑区、不同细胞类型间的交互作用。
模型局限 vs. 临床真实：啮齿类动物模型与人类脑病进程差异显著，导致大量实验成果无法转化。
药物难递送 vs. 天然产物不稳定：多数天然分子水溶性差、难以穿越血脑屏障，且药材批次间质量不均。
临床证据缺失 vs. 联合治疗未知：严重缺乏大样本随机对照试验，天然药与化学药的联用方案仍是空白。
破局之道在于：利用单细胞测序、类器官等技术绘制完整病理图谱；开发纳米载体突破血脑屏障；建立从种植到制剂的全流程标准化；并加速推进正规临床试验，探索“天然+化学”的协同疗法。
总结与展望
脓毒症、肝衰竭、缺氧、糖尿病、肾损伤与环境毒素，是导致脑病的六大“元凶”。尽管初始打击不同，但最终都汇入了神经炎症、血脑屏障破坏、线粒体损伤的共同病理通路。以黄酮、生物碱为代表的天然小分子，凭借其多靶点优势，成为最有希望照亮这一暗黑通路的探照灯。
随着多组学、纳米技术与类器官模型的深度融合，天然药物与现代药理学有望携手突破转化瓶颈，为全球数以百万计的脑病患者带来真正的神经保护希望。
https://doi.org/10.1002/mco2.70802
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