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我们知道，大脑运转的时刻都在产生各种生物代谢垃圾，相应的，大脑也拥有一套非常高效的由脑脊液、血管周围间隙和脑膜通路构成的清除系统。当这套系统失效，毒蛋白等代谢废物积累，以阿尔茨海默病为代表的神经系统疾病就会发生了。
在此前的诸多研究中，我们已经通过示踪剂等方法对这个大脑“下水道”有了一定的了解，并指出颈部淋巴结是关键的引流节点。
但实际上，从外部注入示踪剂也会给大脑带来额外的压力，或许会改变清除系统的流体力学，不能反映真实的外流途径。
近期，《细胞》杂志发表了来自Gladstone研究所科研团队的论文，研究者们开发了一种非侵入性的示踪方法，通过工程化荧光蛋白追踪大脑废物如何外排。令人惊讶的是，仅有很少的荧光蛋白被排到颈部淋巴结，大脑废物其实有一个独特的“就近原则”——根据产生的部位，优先流向临近的脑实质边界结构。
这是首次证明大脑清除具有空间分区结构。
这篇论文提及的边界结构，指的是大脑实质与外界之间的解剖边界，是脑组织与外部环境之间的“关隘”，本文中主要指的是硬脑膜、颅骨骨髓、鼻腔/筛板三个部位，以下将它们简称为边界结构。
为了避免外部示踪剂给大脑带来的额外压力，研究者开发了一种工程化荧光蛋白ZsGreen，使用病毒转染使其特异性表达在小鼠的大脑神经元。这种蛋白在设计上可以被主动分泌到胞外空间，不仅能够以游离形态存在，更可以被包裹在细胞外囊泡中，由此完美地模拟了内源性蛋白垃圾的生理状态。
研究者对比了ZsGreen追踪法和传统的示踪剂注射法，发现二者竟然差异巨大。传统方法中，示踪剂注入脑脊液后，会迅速涌向颈部淋巴结，此前同类研究也因此得出结论，认为颈部淋巴结是大脑排污的主要出口；但ZsGreen却更多地积累在硬脑膜、颅骨和鼻腔等边界结构，实际流向颈部淋巴结的比例极低。
研究者认为，这可能意味着颈部淋巴结只是“垃圾溢出”后的处理站，而非首选出口。
进一步精密标注不同脑区，研究者发现，大脑排污存在显著的“就近原则”，即大脑废物的流向取决于其产生地。例如，前脑产生的蛋白主要从上方的硬脑膜和颅骨排出，位于大脑深部的纹状体产生的废物则倾向于向底部移动，通过鼻腔等出口排出。
此外，大脑蛋白在不同出口的排泄速度并不一致，颅骨出口的排泄速度极慢，而硬脑膜和鼻腔则很快。
在边界结构中存在丰富的免疫细胞，研究者通过测序发现，颅骨骨髓中的特异性B细胞表现出独特的致耐受性特征，它们高表达免疫检查点分子PD-L1以及Il10ra、Zbtb20等基因，同时下调了促炎信号，孜孜不倦地对来自大脑的蛋白抗原进行采样、识别，确保免疫细胞将脑蛋白识别为自己，从而避免产生自身免疫性攻击。颅骨出口的慢速流出或许正是为了给B细胞留出足够的时间。
最后，研究者还模拟了不同疾病对大脑清除系统的影响。
在急性神经炎症模型中，血脑屏障受损、血管渗漏增加，垃圾蛋白会直接通过破损血管进入循环，这种错位可能导致大脑抗原无法在特定出口接受“免疫耐受教育”，从而诱发免疫失调。
在阿尔茨海默病模型中情况则截然相反，垃圾蛋白被堵塞在脑实质内无法顺利排出，导致脑内滞留量显著增加，而出口处和血液中的浓度大幅下降，这种现象与β淀粉样蛋白的积累呈高度相关。有趣的是，虽然ZsGreen全面滞留，β淀粉样蛋白却在硬脑膜积累，病理蛋白或许有自己独特的分布方式。
总的来说，研究者们通过全新的示踪系统，首次证明大脑的清除系统具有精密的区域化管理，理解疾病如何扰乱这套系统，将会是开发针对性疗法的全新突破口。
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参考资料：
[1]Chayama Y, Rao NR, Perla D, et al. Physiological brain clearance architecture revealed by neuronal protein tracing. Cell. 2026;189(1):1-19.doi:10.1016/j.cell.2026.04.048
本文作者丨代丝雨
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