【Cell子刊】上海交通大学研究团队设计癌症免疫治疗最新候选药物|上海交通大学|免疫治疗|抗体|癌症|细胞|肿瘤|蛋白|靶向化疗药物

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作者：Rainbow

导读：IL-15是一种极具吸引力的免疫刺激细胞因子，以其在治疗各种癌症类型方面的显著活性而闻名。

5月1日，上海交通大学药学院路慧丽和上海交通大学医学院附属上海胸科医院姜龙共同通讯在期刊《Cell Reports Medicine》上在线发表题为“Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity”的研究论文，研究结果表明，LH05代表了一类新一代免疫细胞因子，它与之前报道的分子（包括免疫细胞因子和条件激活的细胞因子）区分开来。在临床前模型中，LH05显示出良好的安全性和卓越的抗肿瘤疗效。它具有巨大的潜力，作为ICI耐药或冷肿瘤患者进一步临床研究的有希望的候选药物。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00200-3

研究背景

抗体-细胞因子融合蛋白（也称为免疫细胞因子）将这些免疫刺激有效载荷递送到肿瘤病灶，可以大大拓宽细胞因子治疗的治疗窗口。此外，免疫细胞因子中抗体和细胞因子成分的结合将产生协同抗肿瘤作用。一些基于白细胞介素-2（IL-2）、IL-12、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等的免疫细胞因子已经在临床试验中进行了研究。值得注意的是，靶向纤连蛋白额外结构域B的L19-IL-2和L19-TNF已进入III期试验(ClinicalTrials.gov: NCT02938299和NCT03567889)。早期开发的免疫细胞因子主要采用靶向肿瘤微环境（TME）中高表达靶标的抗体，例如纤连蛋白和成纤维细胞活化蛋白。随着免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症免疫治疗中的长足进步，靶向免疫检查点的抗体最近已成为免疫细胞因子的主要主角。

然而，免疫细胞因子在到达靶细胞之前可能被循环中的同源受体捕获(所谓的“细胞因子汇”效应)。只有一小部分免疫细胞因子可以被肿瘤病变吸收(在最好的情况下，0.01%-0.1%注射剂量/g肿瘤)，通常导致与亲本细胞因子相似的毒性特征。例如，用剂量为50μg/kg的KD033（一种抗PD-L1/IL-15免疫细胞因子）治疗的患者出现严重的淋巴细胞减少症，尽管该剂量远低于抗PD-L1的临床剂量 (10–20 mg/kg)。因此，制定切实可行的策略来克服与免疫细胞因子相关的安全挑战并加速其临床应用是至关重要的。

研究发现

研究人员提出了下一代免疫细胞因子概念，涉及LH05的设计，LH05是一种肿瘤条件抗PD-L1/白细胞介素-15（IL-15）前药。LH05创新性地用空间位阻掩盖IL-15，减轻了IL-15的“细胞因子汇”效应，并降低了与野生型抗PD-L1/IL-15相关的全身毒性。此外，在肿瘤微环境中发生特异性蛋白水解裂解时，LH05释放活性IL-15 超激动剂，发挥强大的抗肿瘤作用。机制上，LH05的抗肿瘤功效取决于通过刺激趋化因子CXCL9和CXCL10增加CD8+ T和自然杀伤细胞的浸润，从而将冷肿瘤转化为热肿瘤。此外，肿瘤条件抗PD-L1/IL-15可以与晚期和转移性肿瘤模型中的溶瘤病毒或检查点阻断协同作用。研究结果为下一代免疫细胞因子的开发提供了令人信服的概念证明，为当前的免疫治疗知识和策略做出了重大贡献。