生存，还是消亡：仿制药一致性评价
一
在读博士的时候，学院开设了一门《国际注册法规》的课程，特邀美国某大学的药品监管科学教学团队来校讲授。有一位台湾腔的华人男老师主讲的题目是《仿制药》。讲课的风格深入浅出，声情并茂，感觉枯燥的法规是他的挚爱。
关于他对美国仿制药的介绍，至今让我印象深刻的有三点。第一，仿制药是社会需要的，对于降低医疗负担，提高药品可及性很有必要。在美国的医药市场，原研药专利到期以后，首仿药很快上市，并以原研药50%左右的价格抢占大量市场份额，原研药不得不大幅度降价，这就是“专利悬崖”。第二，美国在1984年颁布《Hatch—Waxman法案》，简化了仿制药申请和审批程序，仿制药仅需要做生物等效性研究，证明和原研药达到质量和疗效一致即可上市，大大促进了仿制药工业的发展。第三，《Hatch—Waxman法案》还通过专利药的专利补偿和专利链接以及仿制药的专利挑战的制度设计，促进了仿制药和原研药的竞争，以及在竞争中实现各自发展，达到动态平衡。
那是在2014年，当时的中国是仿制药大国，创新药很少，因此似乎也就不需要类似美国的《Hatch—Waxman法案》。对当时中国的仿制药，我并没有更多的概念，只记得，有的时候家里的老人买药，会指定要买某家公司的药，而另一家公司的同一种药，他说吃了没有效果。这反映了一个问题，同一个通用名的不同商品名的仿制药，质量和疗效不一致。
中国的仿制药好像“自己也看不起自己"，以至于国内一度以“已有国家标准药品”代指“仿制药”。2002年的《药品注册管理办法（试行）》：“已有国家标准药品的申请，是指生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请。”这种只强调仿药品标准，不强调质量和疗效标准的定义，导致仿制药上市很容易，此后，众所周知的是，中国在2007年之前批准了大量的仿制药上市，占据了国内上市药品数量的95%以上。同时，仿制药低水平重复上市和质量参差不齐的现象对中国制药行业的发展以及患者用药安全造成了不良影响。
2007年，修订后的《药品注册管理办法》对仿制药上市的要求进行了补充：“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用（既药学“五同”）。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。”这里提出了仿制药和被仿制药的药学一致性问题，但是没有对被仿制药的性质和质量和疗效一致性的要求做规定。
因为质量没有公信力，所以长期以来，中国的仿制药尽管品种众多，在与国外原研药的竞争中却长期处于弱势地位，无法替代原研药的市场。尽管国家实行了多次仿制药降价改革，也是徒劳的。从而导致国外原研药已经专利到期多年以后，在中国仍然无法产生“专利悬崖”，价格高居不下的怪现状。要终止这一现状，就必须对国内已经上市的仿制药进行优胜劣汰，提高质量，树立口碑。
2012年1月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，首次提出对2007年版《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药分期分批进行质量一致性评价。之所以以2007年为界，前文已做说明。作为响应，原国家食品药品监督管理局（CFDA）于2013年2月发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知（国食药监注[2013]34号）》，34号文提出2013年全面启动基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定，并于2015 年完成，最终到2020年全面完成基本药物的质量一致性审查。但是，此后，一直也没有明确仿制药一致性评价的具体方法、进度计划、配套措施等，这直接影响了企业开展相关工作的方向性、实操性和积极性。事实上，仅仅过了一年，仿制药一致性评价工作就被搁置了。
二
2015年8月，国务院出台《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（44号文），这是一份深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件。44号文提出了新的仿制药标准，即“仿制药应与原研药达到质量和疗效一致”，并将提高仿制药质量作为五大改革目标之一，首次提出“力争2018 年底完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”，并规定在该期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。对通过的给予临床应用、招标采购、医保报销等方面的支持。44号文展示了顶层设计上对推进仿制药一致性评价的决心。中国的仿制药一致性评价真正启动于此时。
2016年3月5日，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发（2016）8号），仿制药一致性评价正式开始实施。8号文明确了评价对象包括新化学药品注册分类实施前，也就是2016年3月4日前，批准上市的仿制药。8号文进一步明确了时限要求：国家基本药物目录( 2012年版) 中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。初步统计，2007年10月前批准上市的化学药品仿制药口服固体制，在基药目录中有289个品种、17740个批准文号或注册证号，涉及1817家国内生产企业、42家进口药品企业。而这还仅仅是当时全国5700多个化药品种的一小部分！
在一致性评价开展过程中，遇到了以下主要的问题和困难，并在实践中被逐一解决。
首先是评价方法问题。关于一致性评价，学界曾经有体外溶出度和体内生物等效性试验（BE）之争，最终参考国外特别是美国的规制，基于中国的国情，确定了以BE试验作为主导方法。2016年3月，原国家食药监总局（CFDA）发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》作为BE试验的技术要求。
参比制剂的选择对一致性评价的成功起着至关重要的作用。但是企业可能不按照高标准选择参比制剂，另外某些仿制药难以找到适合的参比制剂，这就需要国家规范参比制剂遴选标准。CFDA于2016年5月发布了《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）文件，99号文明确了选择参比制剂的要求。2019年3月，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》( 2019年第25号) ，25号文的出台，取代了2016年第99号文件，更加明确化了参比制剂的选择原则，要求首选国内上市的原研药或国际公认的药品，其次是在美日欧等上市并列入参比制剂目录的药品。
在一致性评价开展之初，临床试验机构实行认定制管理。当时全国仅有600多家医院有资质进行药物临床试验，其中只有不到100家能进行BE/I期试验，这远远不能满足在时限内完成规定任务的需求。临床资源短缺成了当时一致性评价所面临的一大问题。2017年10月，两办发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出改革临床试验管理，第一条就是“临床试验机构资格认定实行备案管理”，从此以后临床试验机构进入备案制时代，备案机构迅速增长，建立BE/1期试验中心的机构数量也大幅度增加，有效缓解了临床试验资源不足的矛盾。
没有激励就没有动力。为了促进企业积极开展仿制药一致性评价，在早期，主要通过优先采购﹑医保支付和财政支持等协同政策给予过评品种市场优势。除此之外，国家药品监督管理局持续公布已经通过评价的品种，并将其纳入《中国药品上市目录集》，允许企业在药品的说明书和标签中标注“已通过一致性评价”的信息。有的地方政府还给予通过一致性评价的品种额外奖励或补贴等政策红利，促进一致性评价推进实施。
三
尽管解决了一系列限速问题，随着一致性评价的深入推进，各方发现，要实现9号文的时限目标已经越来越不可能。截止2018年底，289个基药目录中，仅有140个品种启动了一致性评价，而通过的品种更只有寥寥32个。
根据实际情况，CFDA在2018年发布了《国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》（102号文）。102号文件中提到“时间要服从质量，合理调整相关工作时限和要求”，不再设定2018年底大限，而是要求“自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价”。从绝对时间要求改为相对时间要求，监管当局给自己解了套。同时还规定：“对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，原则上不再选用未通过一致性评价的品种”。也就是说，同一个品种，如果不能成为前三家过评产品，就等于被迫退出医院市场。
统计显示，截至2020年7月3号，通过仿制药一致性评价的药品共167个品种，575个品规，涉及到235家企业。而289目录内的有75个品种，345个品规，涉及182家企业。进展可喜，但是依然任重道远。另外，一致性评价在各地区推进进度也差异较大，这和各省鼓励协同政策力度不一和开展一致性评价难度各异有关系。
2020年5月，NMPA发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》（2020年第62号），化学药品注射剂一致性评价工作正式启动，自此，一致性评价从口服固体制剂开始向其他制剂推进，所有类型仿制药都要经过一致性评价的考验成为大势所趋，此前种种幻想自此打消。
2018年之后，国家引入了药品集中带量采购模式，与一致性评价协同发力。通过一致性评价的仿制药在“带量采购”政策作用下逐渐在临床用药中占取主导地位。原研药的“专利悬崖”效应和仿制药替代效应逐步显现了出来，多年以来历次改革致力的目标终于得到了初步实现。从药物经济学的角度来说，这就是”最小成本法“的体现。反映的是一个最朴实的道理：当二者的性能被拉到一致水平，谁便宜，谁的性价比就是最高的。从理论上讲，这可以在全行业，乃至全社会层面，求得最大的共识。
与此同时，随着仿制药的价格大幅度下滑，利润空间受到大幅度挤压。仿制药企业面临生存还是消亡的考验和历史性转型。要么挑战专利抢首仿、构建技术或商业壁垒来赚取高附加值的回报，要么拼规模、拼效能、拼成本来赚取“塞牙缝”的微薄利润。
在这样的背景下，具体到某一个品种，是否开展一致性评价，对于企业就是一个很大的现实问题需要权衡。因为有“722”在前，国家对临床试验数据核查趋严，按当时药学评价200万，BE试验300万的行情估计，平均一个一致性评价项目就要500万。对某些小型制药企业来说，战争还未打响，已经选择了偃旗息鼓。即便是实力雄厚的大企业也不是没有压力。有人估算，像国药、上药这种拥有药品批准文号达1500个以上的制药巨头，倘若所有品种全部走一遍一致性评价，需要的资金耗费高达几十亿之多!
一体两面的看，对于提供药学研究和临床试验服务的第三方来说，这却意味着一个上千亿的商业市场，一个百年难遇的发展机会。我还记得，当时就有行业中人两眼发光，满脸潮红地对我说，“XX，我准备大干一场了！”然而我却只能对他表示祝福，然后继续躲在象牙塔里为如何按时毕业发愁。那是2015年的夏天。
在这股时代浪潮中，一大批临床CRO﹑SMO﹑样本检测﹑数据管理，统计分析，系统平台供应商乃至临床试验机构的BE/Ⅰ期试验中心因为承接到了大量的BE项目而发展和壮大了起来，完成了原始积累。不少CRO和研究机构都是在一致性评价之后才建立起来的，很快成了后起之秀，在行业内声名鹊起，奠定了江湖地位。与此同时，也出现了一些负面问题。比如某些机构的BE项目太多，出现了“竞价排位”的违法操作，最终导致了震惊行业的“某中心主任入刑案”。另外，大量机构卷入到了一致性评价这股浪潮中来，也不可避免产生了BE中心建设过剩的问题。“Only when the tide goes out ，do you discover who"s been swimming naked.”
参考文献：
[1]胡宇, 宗欣, 于淼, 等. 我国仿制药一致性评价政策环境现状分析[J]. 中国药物评价, 2020, 37(5):6. DOI:10.3969/j.issn.2095-3593.2020.05.001.
[2]刘冬, 哈莉莉, 李芳. 我国化学仿制药一致性评价进展与展望[J].中国临床药理学杂质,2020, 36(16):2381-2385.
一切为了创新药
一
2015年8月发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（44号文）》确立了中国的仿制药和新药的新标准”。关于新药的内涵，44号文明确界定是“未在中国境内外上市销售的药品”，也就是要做到全球“新”，并将新药分为创新药和改良型新药。
为了进一步明确创新药﹑改良型新药以及仿制药的注册分类，为注册申请人提供注册标准，2016年3月，原食药监总局发布了《化学药品注册分类改革工作方案（ 51号文）》。过去的药品注册分类是作为《药品注册管理办法》的附件一起发布的。为了开启中国新药研发的新时代，时不我待，但是要在短时间内修订《药品注册管理办法》是不现实的。化学药长期以来是创新药的主要类型，也是注册分类标准改革的风向标，所以监管部门单独就化学药品注册分类改革发布了51号文。
51号文按照44号文关于新药和仿制药的新标准，对化学药品注册分类类别进行了调整，新注册分类的1类药为创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用，且具有临床价值的化合物，也就是我们常说的ME NEW，或者FIRST OF CLASS（FOC）；新的2类药则为改良型新药，指在已知活性成份基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，并具有明显的临床优势的化合物，也就是ME BETTER。这样就明确的把创新药和改良型新药从概念上区分开了，同时将过去被当作3类新药的“仿制境外已上市但境内未上市原研药品的药品”作为新注册分类的3类药，正式划入了仿制药行列。另外，和44号文精神相一致，51号文始终强调了临床价值是根本。而对于改良型新药的临床价值要求更高，需要有临床优势。
解决了“走什么路”以后，就是“怎么走”的问题。对仿制药，核心是对存量的再评价，首要的是解决再评价的方法论。对创新药，则是如何促进增量，就中国的具体情况而言，首先是要解放生产力，激发原动力。44号文明确提出，要“实行上市许可持有人制度改革”，采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。目的是以此为抓手，释放创新者活力，优化资源配置，促进新药创制。
2015年11月，全国人大常委会颁布《关于授权国务院在部分地方开展上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省、直辖市开展上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任，规定改革试点实施至2018年11月4日。2016年5月，国务院办公厅印发关于《药品上市许可持有人制度试点方案》的通知，标志着上市许可持有人制度试点在我国正式启动。2017年8月，国家药监局印发《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，根据试点中发现的问题，进一步落实药品生产销售全链条和全生命周期管理、药品批准文号允许转移、委托生产进一步放开、允许持有人销售药品。
上市许可持有人制度改革的核心就是允许科研机构和科研人员等成为药品上市许可持有人。同时，要求上市许可持有人要对药品全生命周期质量和安全负总责。因此，这一制度固然极大促进了创新主体的积极性，但是也对非生产企业的新型上市许可持有人承担管理责任和法律责任的能力提出了很大挑战。随着改革的深入推进，对上市许可持有人的资质审核以及履职确保成了一个很大的问题。
2018年11月，改革试点到期，又延长一年到2019年12月，这是为了和《药品管理法》的正式实施相链接。2019年12月1日，《药品管理法》正式实施，上市许可持有人制度正式入法。值得一提的是，在新《药品管理法》里关于上市许可持有人的定义是获得上市批准证明文件的生产企业和研究机构，把原改革试点提到的“科研人员”删除了。从对药品全生命周期负责以及承担法律责任来说，在中国国情下，这也是比较现实之举。
二
源头发动以后，还要解决堵点。2017年10月，中共中央办公厅﹑国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《两办意见》）。这是继2015年的44号文以后，关于药品审评审批制度改革的第二个里程碑文件，核心就是要解决深化药品审评审批制度改革进程中的堵点。《两办意见》一出来，全行业受到震动，当时我已经来到重庆某高校就业，参加了重庆市临床试验机构关于《两办意见》的专题学习讨论会。
“722”以后，中国的临床试验生态得到了极大改善，为即将开始的新药研发大发展在临床试验环节奠定了良好的质量保障，但是就临床试验速度而言，还存在一系列的管理体制的束缚，影响了新药开发的总进程。因此，《两办意见》第一条就是“改革临床试验管理”。
首先是临床试验审批时间过长。《两办意见》明确提出要优化临床试验审批程序：“受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验”。也就是临床试验审批要由过去的“明示审批”制度转化为“默示审批”制。请注意，仍任是审批制，而不是备案制，这是有根本区别的。2018年7月，国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，进一步明确了默示等待的期限是60个工作日。这一制度有效缓解了临床试验审批时间过长的现状，让新药能够尽快进入临床试验。默示审批制度其实是国际惯例，美国FDA的IND的法定期限是30天，比中国更短。随着中国的审评审批能力提升和未来新药研发形势的需要，我们的默示审批制还有提升的空间。
“默示审批”不等于注册申请人和审评机构“不相往来”，相反，及时而且充分地沟通非常重要，是能够实现高质量默示批准的前提。所以《两办意见》明确提出要“建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制”。2018年，国家药品监督管理局发布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2018年第74号），为规范申请人与国家药品监督管理局药品审评中心之间的沟通交流提供了可操作的制度遵循。
第二是临床试验机构资源不足。《两办意见》明确提出：“临床试验机构资格认定实行备案管理。具备临床试验条件的机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，即可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验”。经过一段时间的过渡，医疗器械临床试验机构和药物临床试验机构分别在2018年1月1日和2019年12月1日正式实施备案制度，终结了2003年以来建立的机构认定制。不过从《两办意见》开始到后来的备案制正式实施，在制度设计上，始终埋下了一个限制条件，“临床试验主要研究者应具有高级职称，参加过3个以上临床试验”。不得不说，这一手是相当有预见性的，监管部门因此始终掌握了机构备案的可控性。
备案制实施以后，BE试验中心数量大幅度增加，解决了仿制药一致性评价的临床资源不足问题。大量的新备案临床试验机构也为承接新药临床试验提供了更多的选择，促进了临床试验资源在中国从东部往西部扩展；从一线二线城市往三线四线城市扩展；从大型三甲医院往新的三甲甚至二级医院扩展。另一方面，机构的可选择性增加，客观上也促进了临床试验机构办从被动的“审查性部门”向主动的“服务型部门”转变。但是与此同时，中国的研究者的投入度并没有成比例增加，这导致了SMO行业的大发展和CRC从业人数的急剧增加。
一旦进入临床试验实施阶段，伦理审查是一个限速步骤。《两办意见》提出要“完善伦理委员会机制”，提出了”区域伦理“的概念。“各地可根据需要设立区域伦理委员会，指导临床试验机构伦理审查工作，可接受不具备伦理审查条件的机构或注册申请人委托对临床试验方案进行伦理审查，并监督临床试验开展情况”。此后，关于区域伦理，部分发达地区先行先试起来，取得了一定的经验，但是就全国范围而言，受制于环境，总体进展和对加快新药研发进度的实质性影响不大。
《两办意见》还要求”提高伦理审查效率“。首先提出了“伦理前置审查”：“注册申请人提出临床试验申请前，应先将临床试验方案提交临床试验机构伦理委员会审查批准”。应该说临床试验的默示审批制以及60天期限的明确让伦理前置审查的实现成为了可能，相当多的机构都相继发布了伦理前置审查办法和流程，为了控制风险，多数机构还是会要求以提交与审评机构的沟通会议纪要作为启动伦理前置审查的前提条件，从而达到伦理审查和监管审查同步走﹑同步批的目的。从实际意义来讲，伦理前置审查所能够节省的时间是有限的。
另外，《两办意见》还提出了“伦理互认”。“在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查”。“国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验机构，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认”。回过头来看，伦理互认对于加快临床试验启动前进度可能是最有意义也最可现实的，因此取得的进展也是最大的。一方面，一些资深机构纷纷表示愿意承担中心伦理审查职责，另一方面，更多机构也提出了明确的接受中心伦理的条件和程序。后来，伦理互认的范围更是从一个项目内部的分中心之间，发展到跨中心﹑跨城市﹑跨区域的伦理互认。
三
除了临床试验审批和实施环节以外，新药上市的另一个堵点是上市审批环节。“722”以后，大量仿制药注册申请积压被“逼退”，为监管当局把重心转移到新药审批上来创造了条件。
2015年8月的44号文即要求“对创新药实行特殊审评审批制度。加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药”。这里提出了加快审评审批的范围主要是创新药以及严重威胁生命健康的重大疾病的仿制药物。2016年2月24日，原食药监管总局发布了《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》即19号文，提出了“优先审评审批”的详细范围和申请流程，正式地以“优先审评审批”为核心制度以落实“加快审评审批”政策。
2017年12月，原食药监管总局发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》126号文，取代了2016年的19号文。和前者相比，126号文主要是增加了“在公共健康受到重大威胁情况下，对取得实施强制许可的药品注册申请，予以优先审评审批”。两年以后，中国爆发了“新冠疫情”。
优先审评审批制度的建立，为满足未满足临床需求的新药尽快上市开了绿灯，提供了直通车，一时间，大量的注册申请被纳入优先审评。而优化优先审评制度的适用范围、终止要求、审评时限等还不够明确。直到2020年新修订的《药品注册管理办法》才正式形成了以突破性治疗﹑附条件批准﹑优先审评﹑特殊审评等四大通道为核心的加快上市注册程序体系。
促进创新的最后一公里是让创新药最终用到患者身上，同时让创新者真正获益。2017年的《两办意见》提出了“探索建立药品专利链接制度以及开展药品专利期限补偿制度试点”的建议，并“支持新药临床应用。及时按规定将新药纳入基本医疗保险支付范围”。从而构成了完整的全链条支持新药创制的闭环。
在中国，改革往往是政策先行，行之有效，而后立法固化。所以这一阶段的审评审批制度改革，有探索的性质，是摸着石头过河。尽管如此，发令枪一响，则绝无后退之可能。后面就该中国的新药研发人和临床试验从业者登场表演了。
创新药大爆发：从fast follow到license out
一
上个世纪九十年代，程序性死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1，PD-1）和程序性死亡-配体1（Programmed cell death ligand 1，PD-L1）相继被科学家发现。这两者结合后，能够负调节免疫应答，而通过抑制他们的结合，则能激活机体自身免疫，抗击肿瘤细胞。以美国Medarex公司、荷兰Organon公司为代表的一些医药企业纷纷开始利用这一原理开发抗肿瘤药物。2012年，PD-1已一跃成为肿瘤治疗领域最热的靶点之一。
2014年9月4日，默沙东（MSD）公司（收购了Organon公司）的帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）在美国获批上市。2014年12月22日，百时美施贵宝（BMS）公司（收购了Medarex公司）的纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名Opdivo）也被FDA批准上市。两款PD-1抑制剂首次被批准的适应症都是转移性黑色素瘤，后来向多个瘤种拓展。四年以后，2018年6月15日，中国的CFDA批准了BMS的纳武利尤单抗上市；一个月之后，7月25日，CFDA又批准了默沙东的帕博利珠单抗上市。
早在2012年，中国的科学家，主要是海归们几乎和世界同步开始对PD-1的研发和产业化的追逐。2011年成立的信达生物和百济神州；2012年成立的君实生物，以及一直在致力于从仿制药向新药转型的恒瑞医药纷纷瞄准PD-1。最终，君实生物拔得了头筹。2018年12月17日，仅仅比BMS的纳武利尤单抗晚了半年，君实生物的特瑞普利单抗（商品名拓益）获批上市，成为第一个上市的国产PD-1单抗，适应症也是恶性黑色素瘤。
紧随其后的是信达生物。2018年12月24日，信达生物的信迪利单抗（商品名达伯舒）正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。值得一提的是，信达生物的创始人正是曾经发明单克隆抗体新药康柏西普的俞德超博士。2019年11月28日，信迪利单抗更是成为首个进入国家医保的抗PD-1单抗。第三个获批的PD-1抑制剂是恒瑞的卡瑞利珠单抗（商品名艾瑞卡），于2019年5月上市。第四个是2019年12月获批的百济神州的替雷利珠单抗注射液（商品名百泽安）。
欧美经过了10余年的基础研究和10余年的成药性研究，才推动了最早的两个PD-1药物上市。而中国在国外上市以后短短四年就相继有了4个国产PD-1抑制剂陆续上市，后来我们甚至成了全球该赛道的主要贡献者。这和过去对国外小分子化学药靶点的跟进动辄十年以上的时间差相比，真是天上地下。这种快速跟进国际创新靶点，在国内研发上市的模式，被叫做“Fast Follow”模式，本质上仍然是“ME TOO”或者“ME BETTER”，区别于过去就在于更“FAST”。
这种“fast follow”有Big Pharma的参与，比如恒瑞医药，但是更主要的玩家是Bio tech，比如信达﹑君实﹑百济神州等。Bio tech因为先天性优势，是创新的主角。但是他们要做到fast follow，除了科学家扎实的基础研究以及企业家的胆识和决策力以外，离不开两个条件。
一是政策的支持。2015年的“722”以后开始的临床试验数据核查常态化为中国的临床试验质量提供了保障，为中国新药的试验数据得到世界认可奠定了基础。随后，临床试验注册从明示审批转换为默示审批制，并且同步建立了沟通制度，以及一系列加快注册上市制度的落地，使得前面这几个PD-1能够通过非传统临床试验设计（单臂试验，替代终点等）快速上市。而从2016年开始实施的上市许可持有人制度改革，为BIO THCH赋能，让他们可以通过委托生产和委托销售来实现商业化获利。
二是资本的支持。政策的给力和迅速的落地让新药研发在中国的前景从来没有如此明朗过。于是嗅到了气味的资本，包括高瓴、红杉、经纬等等纷纷下场。2011成立的百济神州在2014年拿到的第一批融资4500万美元，领投方便是高瓴资本。除了民间资本以外，2018年4月和11月，国家分别推出了港交所新政和上交所科创板，允许未盈利生物医药企业上市，开拓融资通道，缓解新药研发耗时长、盈利难的局面。
这种在政策和资本加持下走出来的"fast follow"模式，大大提高了中国的创新药临床开发和上市进程，但是也带来了同靶点扎堆的同质化竞争。比如PD-1抑制剂，到2021年，中国已经占据了世界一大半的PD-1研发项目。
二
“fast follow”虽然快，也要从头做起，于是有人想到了更简单的办法，就是“拿来主义”，直接从国外引进。
2013年，曾经和李嘉诚一起创办了和黄医药，又在红杉资本做过医药投资人的杜莹，创办了再鼎医药。与众不同的是，杜莹并没有直接从实验室的源头找创新药产品，而是找到了一条全新的商业模式：在资本的帮助下，直接从国外Bio tech手里购买成熟管道，获得中国区开发权；然后利用国内的大规模患者人群和成熟的CRO服务，快速推进临床试验和商业化，也就是后来被广泛效仿的“license in”。这套借助风险资金启动，引进某一个药物的知识产权IP，再委托CXO企业来跟进开发新药的模式被称为“再鼎模式”，也叫VIC模式（Venture Capital，Intellectual Property、CRO）。在这种模式下，实现产品快速上市，各个利益相关方能以最快速度退出，完成资本变现。
“license in”模式的启动依赖于资本的介入。所以资本方看透了这一模式的逻辑以后，干脆直接下场，将这种模式玩到了极致。他们自己出钱，成立医药公司，然后找来医药专业团队，licence in国外产品，在国内迅速开发，然后上市变现。于是，在这种模式下，创新药“从原来的每年若干个，变成批量地往药监局送”，这更加加剧了同质化竞争，同热门靶点项目在中国更加扎堆；各大临床研究机构的肿瘤患者都不够用了；医保谈判动辄一砍就是80%的降幅。“license in”模式逐渐背离了创制新药的初衷，成了快速套现离场的手段，最终很多走向了泡沫化。
另一方面，中国创新药企业的研发能力逐渐得到世界认可。特别是2017年，中国正式加入了国际人用药品注册技术协调会（ICH），国内研发和临床试验规范与国际规则接轨，实现数据中外互认。在国内越来越卷的企业开始走上了出海之旅。越来越多的企业通过转让在研产品的海外权益，获得较为可观的现金流，反哺公司在国内的研发活动，形成良性循环。这就是“license-out”模式。License-out固然有内卷的动因，但是也反映了中国医药工业从原来几乎无新药产业的窘境，在短短几年时间里发展到建立起了在国际有竞争力的创新药开发生态和创新技术平台，有能力为世界提供创新产品，满足各国差异化临床需求，这不能不说是伟大的进步。
2020年是国内药企License out的突破之年，2020年9月，天境生物与艾伯维就CD47单抗TJC4的开发和商业化达成全球战略合作，获得总额包括19.4亿美元的首付款和里程碑付款；2021年1月，百济神州与诺华就PD-1单抗替雷利珠达成协议，达成总额包括22亿美元的首付款和里程碑付款。抗癌药物是中国License-out的主导品种。据2020年数据统计，中国涉及药物靶点PD-(L)1、VEGF、EGFR等广谱抗癌靶点比例占到全部抗肿瘤领域交易量的半壁江山，靶点关注度相对集中。其中又以PD-(L)1为首，约为全部抗肿瘤领域授权的1/4。
2021年8月，荣昌生物宣布与Seagen达成独家全球许可协议，授权Seagen开发和商业化维迪西妥单抗（RC48），当时的交易总金额达到26亿美元，拉开了国产ADC的出海序幕。不同于PD-1这一单一靶点，ADC药物由抗体、连接子、毒素等诸多零件构成，每一个零件都有创新空间，因此药企可以通过差异化设计，排列组合，实现创新，这是中国所擅长的创新模式。所以国内ADC虽起步较晚，但是ADC技术平台及在研管线迅速获得国外药企广泛认可，国产ADC海外授权交易火热。
三
license out属于“产能出海”，而不是“产品出海”。后者因为面临到国外开展国际多中心临床研究以及建立上市后销售团队的高昂成本，显然是一条最难走的路。
百济神州就偏偏选择了这一条路。2012年，公司立项BTK抑制剂开发。百济的科学家们筛选出来了一款比明星药物伊布替尼的选择性更高、活性更强的BTK抑制剂---泽布替尼。2017年，百济发起了一项全球多中心临床试验（ALPINE），大胆地将泽布替尼和伊布替尼做头对头对照，评估用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的有效性和安全性。研究共在全球范围15个国家145个临床研究中心入组了652例患者，其中60%患者来自欧洲，17%在美国，14%在中国，9%在新西兰和澳大利亚。这是一个名副其实的国际多中心临床试验。可见百济神州的抱负。
ALPINE试验结果发布显示，相较于伊布替尼，泽布替尼能够显著延长受试者的PFS，同时能够显著降低疾病进展风险。而相比伊布替尼组，使用泽布替尼的患者中，由于心脏相关疾病导致停药的比例也显著更低。泽布替尼成为全球首个且唯一在CLL/SLL中头对头对比伊布替尼取得PFS与ORR （总缓解率）双重优效性的BTK抑制剂，力证自身的“best in class”地位。2019年11月，泽布替尼被美国FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤患者。泽布替尼也因此成为第一款由中国企业自主研发、被FDA获准上市的抗癌新药，实现了中国原研抗癌新药出海“零的突破”。
而在中国早已“内卷”到白热化的PD-1抑制剂，也必然走上出海之路。领头的，正是最早上市的几个PD-1抑制剂。但是这条路走的并不顺利。
2022年3月，美国FDA拒绝了信达生物的信迪利单抗上市申请。理由是其支撑上市的单一中国人群临床研究得到的数据不适用于美国患者人群和美国医疗实践。他们建议信迪利单抗应当以总生存期（OS）为临床终点，且应该把已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验。这对国内当时的靶点扎堆，同质化内卷现象是一个警讯。
一年多以后，2023年9月，欧盟EMA批准百济神州的替雷利珠单抗注射液作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。替雷利珠单抗成为第一款成功“出海”的中国PD-1抑制剂。一个月以后，君实生物的特瑞普利单抗成为FDA批准的首个鼻咽癌治疗药物。可见，是否能够满足当地未被满足的临床需求，以及设计科学、数据质量好、疗效显著的试验，是能否顺利出海的关键。
总之，得益于政策和资本大力助推，中国进入了新药大爆发时期。2021年，我国研发的创新药已经占到了全球创新药管线的14%，占比达到全球第二，体现了惊人的中国速度。一系列中国产的重磅药物不仅填补了国内创新药空白，实现了进口替代；同时，还走上了出海征程，出征国际大市场。
大量的新药临床试验项目被投入市场，特别是于Bio tech，没有条件建立自己的临床操作团队，更需要将临床试验业务外包出去，这就为临床试验行业提供了发展大机遇。在大时代的召唤下，很多临床前CRO的业务延申到临床，形成了研发全周期全能型CRO。比如药明康德、凯莱英、康龙化成等。另一方面，一些本土的临床CRO也抓住机会，迅速崛起成为行业巨头，比如泰格。过去200人的团队规模就算是国内首屈一指的临床CRO，现在出现了若干家达到500人甚至1000人以上规模的临床CRO。更不要说为临床试验机构提供院外CRC的SMO，几家头部SMO甚至都达到了几千人之众。
整个行业的市场规模以及对人才的需求急速膨胀，为这个时代的临研人提供了辽阔的舞台和遍地的机会。机会多是好事，但是也带来了行业的浮躁。很多企业以不差钱的姿态和“只争朝夕”的心态，无心花费心血培养人才，而是依靠猎头到处挖，挖，挖。从业者也不再安于在一家企业内部长期的潜伏和坚韧的生长，而是为了获得薪酬和职位的快速提升而频繁的跳槽。
总之，在创新药大爆发和仿制药一致性评价的双轮驱动下，中国临床试验行业进入了大繁荣，大发展时代。
参考文献：
[1]高翼/王晨，中国创新药往事，https://m.thepaper.cn/baijiahao_13492767.
[2]凯莱英，多维破局，中国创新药迈向黄金时代，https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg3OTE3NjA4Nw==&mid=2247538799&idx=3&sn=05a13fe1ac5fe5fc28f2f7f63d5fa74d&chksm=cf0a6897f87de181bc2212891c7f061b5f09552c4bc3c2bc47f6d16dd611f0b18a1ba3821708&scene=27.
进口药品注册与国际多中心临床试验
一
一群病人，因为吃未经国家批准的印度仿制药而被警察抓起来了，警察要求他们说出提供药品的人，他们都不约而同地保持缄默。其中一位老妇站起来说：“领导，求求你们，别再追查假药了行吗？这药假不假，我们这些吃药的人还不知道么？谁家不会遇上个病人，你能保证你一辈子不得病吗？你们把他抓走了，我们都得等死，我不想死，我想活着。”
这是2018年上映的电影《我不是药神》中的一个情节。看到这一幕，不胜唏嘘，止不住落泪。影片讲诉了肿瘤晚期患者通过主人公从海外代购印度仿制药“格列宁”的故事。影片一上映，就引起了社会广大关注，提出了一个很尖锐的问题：为什么这些人要铤而走险从海外购买未经国家批准的印度仿制药？
直接原因当然是国内无药可治，病人为了活命，不得已而为之。国内为什么会无药可治呢？首先是国内企业提供不了。长期以来，中国自己的新药创制能力较差，仿制药工业又大而不强。此事前面多篇已议，无需赘述。再则是国外已有的原研药迟迟不能进口到国内，或者即使进口进来了，也价格昂贵，病人买不到或者买不起。后者是本篇要讨论的主题。
上个世纪九十年代开始，中国提出建设社会主义市场经济，加大力度吸引外资。因为中国市场的重要性，辉瑞﹑诺华﹑罗氏﹑阿斯利康等跨国药企纷纷进入中国。他们要向中国出口药品，就需要由其在华分公司或者代理机构在中国办理药品进口注册，一些国外创新药被要求做临床试验。这类进口药品注册以及相应的临床试验业务，过去通常由外企在华分公司直接执行，少部分委托给外资CRO或者部分国内CRO承接。轰动一时的辉瑞”伟哥“在中国的临床试验，当时就是由国内第一家本土临床CRO北京凯维斯医药科技有限公司承接完成的。
由于当时在相关法规和指导原则上的建设不完善，这样的进口药品临床试验一般是参考国外注册临床试验的方案，在国人身上再做一次。实际上就是在新地区重复原来的研究，谈不上方法学的创新，在某种程度上也可以说是资源的浪费，并拖延了境外药上市时间。但是因为这些临床研究严格按照外资企业成熟的SOP操作，为中国培育了最早的一批具有GCP意识并且严格遵循GCP操作的临床研究者和临床试验从业者。
1998年3月，ICH发布了ICH E5（R1）（影响接受国外临床资料的种族因素），提出了境外试验的桥接策略。所谓桥接试验，就是在考虑原试验的数据有效性的基础上，再附加一个小的试验，这样就能够以更小的成本，更高的效率证明该药物对新地区人群是否具有同样的安全性、有效性、从而达到上市的目的。可见，真正的桥接试验绝不是对之前研究的简单重复。ICH E5（R1）为在国内开始桥接试验提供了方法学指引。但是当时国内对ICH认知不多，也没有要求遵守。另一方面，由于当时的中国药品审评审批能力有限，以及国内医药创新产业的落后，最终导致进口药在国外上市多年以后，才有机会登录中国市场。据统计，2008年到2016年，美国上市了275个新药，只有40个进入了中国，仅占14.5%。其中29个典型新药，中国比美国晚上市7年。
所以就有了《我不是药神》的故事。这部电影实际上是在为始于2015年的审批审批制度改革走向深入，特别是加快进口药品上市摇旗呐喊。影片引起了国家层面对于境外创新药进口的重视，2018年4月和6月，李克强总理两次主持召开国务院常务会议，决定对进口抗癌药实施零关税并鼓励创新药进口，加快已在境外上市新药审批、落实抗癌药降价措施、强化短缺药供应保障。此后，国家相继发布了简化境外上市药品审批程序，并建立了临床急需境外新药加快审评审批的通道，发布了多批急需境外新药的名单。
这里的一大限速关键点就在境外数据链接领域。自2017年我国加入ICH之后，逐渐加强了对境外临床试验数据衔接方面的研究，桥接研究的规范化成为大势所趋。2017年10月8日，中共中央办公厅，国务院 办公厅联合印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的第六条提出：在境外多中心获得的临床试验数据，符合中国药品器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。2018年7月6日，国家药品监督管理局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，对接受境外临床试验数据的适用范围、基本原则、完整性要求、数据提交的技术要求以及接受程度都做了明确规定。
二
进口注册的对象是已经在国外上市的药品。这样的话，即使在中国可以通过境外数据外推免临床，也改变不了产品先在国外上市然后在中国申请注册的流程。人们自然会想到，如果该产品在国外做注册临床试验的时候，就同步纳入了中国的中心，那么最后得到的数据自然就包含了中国人种的数据，不就可以直接支撑在中国的注册上市了么。这样就可以大大加快药品上市注册进程，从理论上来讲，甚至可以达到国内外同步上市。
在多个国家或区域的多个中心按照统一的临床试验方案、同期开展的临床试验即为国际多中心临床试验。从科学性上来说，获得尽可能多的地区、不同种类人群的试验数据作为桥接研究的数据来源，相比于单一地区的临床试验，在外推试验结果方面能提供更有力的证据。从商业性上来看，这显然也是符合跨国药企的期待的。可以减少不必要的重复临床试验，缩短地区或国家间药品上市延迟，药品早一点上市，就意味着早一点获得市场回报。
在各方推动下，2002年，CFDA发布的《药品注册管理办法》第四十七条正式就境外申请人在中国进行国际多中心临床试验做出了规定。
《办法》首先为国际多中心临床试验数据用于在中国进行药品注册申请开了“绿灯”，具体制度性规范是实行“两报两批”：境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的，应当向国家药品监督管理局提出申请，获得批准。临床研究结束后，取得的数据，可用于在中国进行药品注册申请，但是要符合中国相关法规的规定，比如中国的《药品注册管理办法》要求国外已上市国内未上市产品临床试验样本量至少达到两百对。
《办法》然后为境外产品在中国开展临床试验设置了门槛。要求临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或者Ⅲ期临床试验的药物。从当时国内医药产业的国情以及监管当局的审评能力来看，限制境外产品在早期临床试验阶段进入中国开展研究是有必要的。
得益于法规的明确和对中国市场的看好，外企在中国申请的国际多中心临床试验数量逐年增加，根据CDE的统计，2002年在我国申报的国际多中心临床试验仅3个; 到2013 年，这一数字攀升至272个。这也为国内临床试验行业以及临床研究者提供了更多的参与国际多中心临床的机会。对中国的临床研究者来说，随着对国际临床试验操作规范越来越熟悉，临床研究能力得到显著提升，他们逐渐从普通研究者走向主要研究者，从被动参与者走向主动设计者，从国际临床试验学术舞台的听众走上了演讲台。
2014年，CFDA突然发布了一个关于国际多中心临床试验的“三报三批”政策，即在国内完成国际多中心临床试验的进口药在上市注册申报（NDA）前必须增加一道IND程序，这一条规定让进口药申报进度整体后移了 2 年。国际多中心试验毕竟不是注册试验，增加一个IND程序，以求得免除注册试验的官方审批，从法理上也是说得通的。但是这显然不利于加快进口药品上市，在科学性上也没有必要。此政策一出，一度引起了国外企业的忧虑，部分以国际多中心试验为主要业务的外资CRO甚至最好了撤离中国的思想准备。好在这只是一段插曲。
三
2015年8月9日发布的《国务院关于改革药品医疗 器械审评审批制度的意见》（44号文）揭开了中国药品审评审批制度改革的大幕。改革的核心目的除了加快新药创制，提高仿制药质量以外，就是加快进口药品上市。44号文明确提出: “允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用”。
这一规定实质上是为境外药品在中国开展临床试验定了调：鼓励，支持！两年以后，2017 年 10 月 10日，CFDA 发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》，对进口药品注册管理政策做出了重大调整。《决定》明确指出，在中国进行的国际多中心临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请。这就等于宣告了“三报三批”寿终正寝。
《决定》还有两大里程碑突破。第一，在中国进行国际多中心临床试验，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求。这一条可谓石破天惊，为国外未上市创新药在早期临床阶段进入中国开了闸门。一方面，对于国内的无药可治的患者，特别是罕见病和晚期肿瘤患者，这无疑是他们的福音。把他们获得境外创新药的可能时间进一步提早到了早期临床试验阶段。时间就是生命啊！他们有最深刻的体验。另一方面，也为进入创新药大爆发时代的中国企业引进国外创新产品到中国来进行早期临床开发提供了可能。
第二，对于提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。这一条为中国首批全球新药提供了政策支持，体现了经过改革后，监管当局对中国审评审批能力的自信。也就是说，宣告了中国已经“可以”也“敢于”在国外未批准之先，首批全球创新药（first of class）。这之后的一个标志性的事件是，2018年12月，中国破天荒地首次率先批准了一个全球first of class：珐博进（FIBROGEN）的治疗肾性贫血的口服制剂罗沙司他！
FIBROGEN从2011年进入中国，与全球同步开展罗沙司他的国际多中心临床研究，我有幸参与了其Ⅱ期试验的全过程。从这个国际多中心试验中，我主要学习到两点。第一是可穿戴设备在临床试验中的应用以及对患者的培训教育。第二是国际团队“在吵架中实现合作，推进项目”的文化特色。另外，很有意思的是，这家公司虽然是外资背景，但是他们的海外高管很多是华人。我就接待过几次来中国稽查和与PI沟通的华人高管。这可能也是该产品如此重视中国市场的原因之一。有一位美籍华人妇女给我的印象很深刻，她说她在美国以前一直做“自由CRA”，现在年龄大了，想要有养老保险，才来到企业工作，她还说，在美国，做CRA的中老年人不少。我的惊诧在于，在美国，CRA竟然不是青春饭。
经过几年的审评审批制度改革，中国的新药数量更多了，仿制药质量更好了，境外药进口更快了，大大得提高了国人的药品可及性。但是除了可及性还有可负担性，这是医保和集采发力的领域。从对临床试验行业的影响来说，国际多中心试验数量的增加，也为国内临床试验机构和CRO的发展提供了机会，促进了中国临床试验能力的提升，也促进了国外新的临床试验技术的传播，比如信息化，数字化，去中心化以及可穿戴设备等在临床试验中的应用。
参考文献：
张晓方，武阳丰，中国国际多中心临床试验的历史与现状，中国新药杂志，2018， 27（11）：1286-1289.
17年的等待：GCP2020的诞生
一
《我不是药神》这部电影里有一个贯穿始终的法律与现实的矛盾在支撑其剧情的合理性。按照当时仍然在施行的2001年版的《药品管理法》，凡是没有经过国家药监局批准的药品均被视为假药。那么从海外代购这类药品就一律视为非法进口假药，涉嫌犯罪。现实的问题在于，当一个人命都快没了的时候，还有什么能够阻止他去购买这样的“假药”呢？
十九大报告对中国进入新时代的社会基本矛盾有新的判断：人民日益增长的美好生活的需要和不充分不平衡的发展之间的矛盾。这一矛盾反映在制药领域，就是公众对药品更安全﹑更有效﹑更可及的需求和医药产业发展不充分不平衡之间的矛盾。这里的“更可及”的主体不是常见病﹑普通药；而是指严重威胁生命健康的疾病比如恶行肿瘤以及罕见病。这是经过了几十年经济社会发展的新时代的特点。《我不是药神》就恰好找到了一个非常精准的焦点，反映了旧的《药品管理法》已经不能适应新时代的需要。
2019年8月，新的《药品管理法》正式发布，并于2019年12月开始实施。新《药品管理法》着力面对的正是公众对药品更安全﹑更有效﹑更可及的需求。
首先是对“更安全”的需求，这里主要是指药品质量问题。旧的《药品管理法》责任主体不明，各阶段没有贯通，违法成本太低。新的《药品管理法》相应的提出了全程管控﹑风险管理﹑社会共治三大基本原则，以及实行上市许可持有人制度﹑药品可追溯制度﹑药物警戒制度三大核心制度，并加大处罚力度，提高违法成本。旧的《药品管理法》重认证，轻监管；新《药品管理法》取消GMP﹑GSP认证，加强过程监管，加强检查员能力建设。
对质量的控制，首先要有明确的假药劣药认定标准。旧的《药品管理法》把“未经过国家批准的药品”也认定为假药，这是一种行政上的认定，而非质量上的判定。有的境外药品虽然在中国没有被批准，可能美国批了，日本也批了，怎么就能断定它是假药或者劣药呢？新《药品管理法》以质量为假劣药认定的唯一依据，把“未经批准的药物”从假药的范畴剔除了。但是“假药可免，非法难逃”，下面紧接着一句，“禁止生产﹑销售﹑进口未经国家批准的药品”。并在法律责任部分的第124条里规定对这一行为的处罚力度和生产销售假药一致。很有意思的是，这一条又补充了这样一句，“未经批准进口少量境外已上市药品，情节较轻者，可依法减轻或者免于处罚”。这句话显示了新《药品管理法》对于非盈利目的的海外代购自用的情况的法网柔情。在现实中我们不可能满足国人所有临床需求，而国外确实又有药可治的情况下，法律为这些患者开了绿灯。这就为《我不是药神》中的法律和现实的矛盾解了套。
然后是对“更有效﹑更可及”的需求，也就是如何促进药物研发以及加快进口药上市的问题。这方面始于2015年的药品审评审批制度改革，而本次修法就是将改革以来被实践证明行之有效，可长远推行的重要举措写进法律，强制执行。从法律的层面，积极作为，主动促进提升药品可及性，这是这部法律一大特色。具体主要包括以下相关内容。
第一，上市许可持有人制度正式入法。但是新《药品管理法》对上市许可持有人的定义是：持有药品批准证明文件的企业或者研发机构。取消了改革试点中关于个人也可以作为上市许可持有人的规定。《药品管理法》明确了上市许可持有人可委托生产，委托销售，许可转让的权益，以及对药品全生命周期负责的职责。
第二，明确提出鼓励以临床价值为导向的药物研发。这也是对2015年44号文精神的继承。另外，还具体指出了鼓励的药物研发对象，包括创新药研发﹑严重影响生命健康的疾病治疗药物﹑罕见病﹑儿童用药品﹑中药等的研发。
第三，在临床试验部分，临床试验机构备案制和临床试验默示审批制正式入法，取代了原来的机构认定制和明示审批制。另外也将附条件审批制度和拓展同情用药制度等写入法律，作为满足患者用药可及性的重要制度。
二
上位法确定以后，接下来就是下位法的修订。作为部门规章，新的《药品注册管理办法》于2020年1月经国家市场监督管理总局公布，自2020年7月1日起施行，正式取代了2007年版的《药品注册管理办法》。修订背景是贯彻落实新《药品管理法》关于药品注册管理的规定，把2015年审评审批制度改革以来，行之有效的改革措施通过法制固化，建立现代药品注册管理体系，在研发注册端确保药品安全、有效、可及，满足人民群众不断提高的用药需求。具体来说，主要有以下新内容。
1. 新的注册分类把注册药品分为创新药﹑改良型新药和仿制药，并且在新药和改良型新药的定义中都强调了临床价值标准。这是符合2015年44号文的精神的。具体的化学药，中药，生物制品注册分类办法，没有像过去那样以《药品注册管理办法》附件呈列，而是后来单独发文。
2. 新的注册申请分类，分为了临床试验申请，上市申请，再注册申请和补充申请，这符合《药品管理法》的全生命周期管理理念，改变了过去的按照仿制药申请﹑新药申请﹑进口药申请分类的申请体系。
3. 确定了一系列的注册相关制度，包括关联审评制度﹑沟通交流制度，专家咨询制度，特别是加快上市注册制度（提出四大加快程序：突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序），这都是对之前审评审批制度改革的经验总结以及国外审评制度的学习借鉴。
4. 提出基于风险的注册核查和变更管理，这是对《药品管理法》强调的三大基本原则之一风险管理的体现。对临床试验的现场核查以及变更管理有很大影响。
新的《注册管理办法》在临床试验部分与《药品管理法》基本一致，再次确认了机构备案制和默示审批制度。在此之前，2019年，国家药监局已经发布了基于机构备案制的《药物临床试验机构管理规定》，并从2019年12月1日起已经正式实施。其中，关于研究者需要三个项目经验的要求，在后来，成了临床试验机构备案的最大限速步骤，这是当时行业从业者没有想到的。
三
从法规级别来说，GCP和药品注册管理办法是同级的，都属于部门规章。但是我们习惯将其作为临床试验管理法规体系的第三级，当然也是最重要的一级。对2003年版《GCP》的修订，也颇费周折。GCP的修订草案征求意见稿第一版发布于2016年12月，正好在ICH-GCP（E6R2）发布和国家审评审批制度改革以后不久。然后在2018年7月，又发布了GCP修订草案征求意见稿第二版。最终2020年发布正式GCP（以下简称GCP2020），并于7月1日起实施，取代了实行了17年之久的2003年版GCP。
从修订起点和修订历程来看，这一版GCP的修订背景就是与国际接轨，特别是与ICH-GCP的接轨，同时，体现中国特色。
1. 基本原则
GCP2020总则里的第三到第十条谈的都是基本原则。总的来说这是参考ICH-GCP的13条基本原则而来。ICH-GCP的13条核心原则非常经典，字字珠玑，概括了GCP的全部精髓。GCP2020把这13条原则整合成8条，纳入了总则，和GCP2003相比，这是一个很大的进步。另一方面，这8条原则，也并不都是ICH-GCP的复制，部分原则有中国特色。特别是第10条：“临床试验的实施应当遵守利益冲突回避原则”。这个原则其实是国际准则，国际多中心试验有一整套利益冲突的披露和回避流程，但是没有被纳入ICH-GCP的基本原则。GCP2020虽然纳入了利益回避的原则，但是在后文里并没有详细的可操作规定。
GCP2020在第三条里明确指出：药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求，受试者的权益和安全是考虑的首要因素，优先于对科学和社会的获益。这一条点出了伦理性高于科学性的基本原则，并且明确指出了在伦理原则方面要符合《赫尔辛基宣言》的要求。事实上，强化对受试者权益保护，是GCP2020区别于GCP2003的一个显著特点。特别是在我国医药产业进入创新驱动新阶段，在促进药品研发创新，加速药物临床试验审批和进展的背景下，保护受试者权益，严控临床试验风险尤其重要。
2. 基本框架
GCP2003的框架是按照GXP的通例来设置的，以操作内容的模块分类，按操作先后顺序排列。这种分类和排列有其历史合理性，对于普及GCP和临床试验操作规范有正面意义。局限性是模糊了各主要角色的职责划分，而随着中国的临床试验实践的深入，这成了一个非常重要而迫切需要解决的问题。
GCP2020依从ICH-GCP的体例，把伦理委员会、研究者、申办方三大角色作为主体框架的前三部分。这三大角色是临床试验的关键三方，伦理委员会负责伦理审查和监管，申办者负责研究发起和管理，研究者负责研究设计与操作，三方形成了互相合作又牵制的三角关系，保证了临床试验的两大支柱伦理性和科学性目的得以实现。应该认识到，这三大角色都具有伦理和科学的职责。不是只有伦理委员会才有伦理职责， 因此，把GCP2003的“受试者权益保障”的章节也被取消了，内容分散整合到了这三大角色的职责中去。
同样是依从了ICH-GCP的体例，GCP2020把研究方案、研究者手册以及必备文件三类文件作为主体框架的后三部分。这三个部分的内容，和ICH-GCP基本保持一致。仅在必备文件的保存时间方面，提出了比ICH-GCP更高的要求。
3. 主体内容
GCP2020参考ICH-GCP，首先把临床试验分成了治疗性试验和非治疗性试验，两者在伦理审查和知情同意上有很大不同。另外，GCP2020体现了药物临床试验领域的新理念和新技术的应用，如基于风险的质量管理、电子数据和电子记录等，都是对ICH-GCP的直接中文化表述。另外，在各方职责和重要文件的具体内容上，也大比例的参考了ICH-GCP。除了ICH-GCP外，GCP2020还引入了另一些国际多中心试验实行已久的共识，比如关于知情过程的记录。
另一方面，GCP2020里还有不少中国特色的内容。比如关于研究者定义、临床试验机构的概念、伦理委员会组成的表述、试验用药品和检测样本的管理等。最大的”创意“是把SMO也纳入到了大的CRO的范畴。
自此，从2015年开始审评审批制度改革以来，通过改革的探索和立法的跟进，从药品管理法﹑注册管理办法到GCP的陆续发布，以机构备案制﹑默示审批制以及2020年版GCP为核心的新的临床试验管理法规管理体系就形成了。应该说，到2020年为止，整个药品注册和研发相关法规体系都已经完成了基本重构，结束了审评审批制度改革的第二阶段也就是立法阶段。后面第三阶段主要就是在指导原则层面的大量完善和增补了。
尽管如此，随着临床试验数据来源的多样化，研究方法复杂化，数字化技术的广泛应用，特别是新冠大流行的影响，全球临床试验开始向数字化，去中心化方向演进，并且越来越强调以患者为中心的理念，这就要求GCP也要相应的往更加灵活，敏捷的方向转型，告别繁琐而僵化的操作规范，追求切合目的的设计，恰当成比例的实施。因此，ICH-GCP（E6R2）在2016年发布仅仅三年后，ICH就启动了E6R3的修订，这意味着临床试验行业即将面临巨大的变革，而中国的GCP又将如何应对还是一个未知数。
信息化、数字化、智能化
一
GCP产生以后，临床试验分工越来越细化，操作越来越繁琐。因此，自从临床试验行业诞生以来，就长期伴随了一个问题：如何在合规和保质的前提下，达到降本和增效的目的。20世纪90年代发生的信息技术革命即信息化为临床试验行业的降本增效提供了技术动力。所谓信息化，即“业务数据化”，让业务流程数据通过信息技术真实地﹑及时地记录和保存下来，并实现可溯源。从20世纪末开始，临床试验也进入了信息化时代。
临床试验的信息化，首先出现在数据采集领域，也就是从纸质化数据采集向电子化数据采集（Electronic Data Capture System，EDC）转变。传统的临床试验数据的获取是基于纸质病历报告表(case report form，CRF) 的填写和回收来完成的，再进行数据的双份录入和比对以获得清洁的数据。我至今还记得，有的CRF又厚又重，外加一个硬壳，像砖头一样。有一个为期16年的大规模抗乙肝药物上市后临床研究，仅仅这一个项目的CRF，就可以占据一个中心两个房间的所有文件柜。还好申办方经费充足，该项目得到了机构的高度重视。手工劳动还在其次，更重要的是，纸质CRF对于数据填写的及时性很难确保。在那个年代，研究者签字的时候，把日期“往回签”的操作并不罕见。EDC则以基于电子化的数据收集和提交为基本特征，通过实时的、远程的数据录入显著提高试验的效率、降低试验的成本。
EDC的出现是临床试验走向信息化的标志。以EDC为起点，信息技术被逐渐广泛的应用于优化临床试验全流程，包括出现了用于执行受试者的随机化以及药物供应管理等关键环节的IWRS（Interactive Web Response System ）和RTSM (Randomization and Trial Supply Management)等等。除了临床试验流程本身的信息化以外，临床试验项目管理也开始走向信息化，出现了CTMS（clinical trial management system）和eTMF(Electronic Trial Master File)等系统。
2010年左右，临床试验的信息化在中国也开始起步，主要是外资企业在中国发起的某些试验中最早出现了EDC，比如药品上市后研究项目和医疗器械试验项目。我记得，在办公室里，当时已经有同事的项目使用EDC录入数据，大家都觉得很新奇。就整体国内环境而言，当时在学术界已经开始翻译和发表相关综述文章，探讨EDC在国外的应用情况；另外在临床科研项目中，已经在探索使用EDC。而对于广大的以仿制药项目为主的国内制药企业而言，她们觉得应用EDC反而增加非人力成本，并且增加不可控因素，一时还很难接受和适应EDC这样的新事物。有前瞻性眼光的国内信息系统开发商已经在布局EDC的开发，但是整个行业普遍不认为中国会在很短时间内普及EDC。
转折依然是“722”。2015年7月22日，原国家食药监总局发布的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》对数据的真实性和可溯源性提出了严格要求，极大推动了临床试验信息化进程。2016年。CFDA发布的《临床试验电子数据采集技术指导原则》明确了EDC系统的定义以及技术和应用基础。然后，伴随着中国的审评审批制度改革进程，仿制药一致性评价和新药开大爆发时代的到来，EDC系统在中国逐渐取代了传统的纸质CRF。EDC在中国的出人意料的迅速普及让我认识到，在我们这个行业，法规的硬规定才是刚需，是推动一个技术甚至一个产业大发展的决定性力量。
在项目管理领域，临床试验管理系统（Clinical trial management system，CTMS）在中国也快速发展起来了。在机构层面，CTMS往往是医院的信息化平台建设的一部分，通过与医院信息系统（Hospital Information System，HIS）的深入融合，实现涵盖项目管理、财务管理、受试者管理以及临床试验相关人员管理等功能，提高临床试验项目管理效率，更重要的是，这样的信息化管理，会积累起来海量的运营数据，为后面的数字化分析奠定了基础。在企业层面，为申办方和CRO开发的CTMS也层出不穷。但是国内企业在GCP领域的信息化管理的热情和发展速度远远不及机构。有的规模不大的CRO至今也依然依赖传统的粗犷式管理方式。
其他的各种信息化系统和平台在中国也陆续出现，系统供应商成为了中国临床试验行业生态圈的一个新主角。但是系统平台的门槛并不十分高，各供应商也日益进入了同质化低价竞争，有实力的企业开始跃出内卷层，向一体化和数字化方向升维发展。
二
临床试验进入信息化以后，大量数据被以电子化形式收集和储存下来了，如何利用这些数据产生价值，这就成了摆在面前的新问题，并最终导致了数字化的产生。数字化即“数据业务化”，是基于信息化积累的数据记录，进行数据分析，发现问题，解决问题，优化业务流程，突破业务瓶颈，驱动企业服务大变革。数字化的本质是把“让数字成为企业的生产力”。
数字化技术可以应用于临床试验全过程，包括试验设计、研究中心选择和启动、受试者招募和保留、项目监查、数据管理以及分析报告等等。总结起来，无外乎在数字化实施和数字化分析两大领域。我对外企在CTMS基础上的运营数据的实时的可视化展示和数字化分析印象非常深刻。在2010年左右，外资CRO已经比较常见的通过这种方式运营和管理项目，但是至今在国内并没有得到全面的普及。
另外，随着临床试验信息化、数字化的发展，临床试验的监查方式也发生了革命性变革。美国FDA于2013年8月正式颁布了新的监查指导原则《临床研究的监督-基于风险的监查方法》，指南中提出了“基于风险的监查”的概念，鼓励在可行的情况下，更多使用远程、中心化监查方式，而将监查重点相对较少地放在传统的研究现场监查上。以至于近年来，外资CRO分出来了ON SITE CRA和IN HOUSE CRA的岗位。这也是对“恰当成比例的实施”的GCP精神的体现。
与数字化几乎同时出现的，是去中心化临床试验（Decentralized Clinical Trials, DCT）。两者有密切关系，但是并不能划等号。去中心化临床试验是在远离中央化的研究机构的情况下进行的，其本质特征在于病人参加试验的位置。数字化临床试验本质在于数据获取的方法应用了数字化技术，而无论参加试验的地点是否去中心化。虽然在去中心化试验中经常使用数字工具，但数字技术并不是它的决定性特征。例如，去中心化试验也可以使用通过邮寄纸质表格或电话家访的方式开展随访。
在新冠肺炎疫情爆发后，为了减少疫情的影响，确保临床试验能继续开展，数字化和去中心化临床试验得到了迅速发展。特别是在在线伦理审查，网络招募、电子知情、药物直达患者、远程访视、电子支付、远程监查等方面。国内多家企业，多家中心也开展了多种探索实践。基于这些经验，疫情常态化之后，也有一些临床试验从临床设计之初即考虑一些远程模式和数字化技术的应用，由被动采用而转为主动应用，推动了临床试验数字化发展。
但是迄今为止，中国还没有关于DCT和数字化的指导原则。数字化和DCT在中国的实践仍然处于早期。部分元素比如网络招募，第三方支付等得到了比较广泛的应用，电子临床结果评估(Electronic clinical outcome assessment，eCOA)，药物直达患者等也得到了一定程度的推广，然而另一些元素，比如远程知情、远程视频访视、护士上门等，受制于中国的相关基础设施建设，临床试验生态现状，以及各地发展不平衡等原因，还比较难以广泛推广。在应用领域上，数字化技术在一些慢性病特别是罕见病临床试验以及药品上市后研究乃至真实世界研究中得到了比较多的应用。
CDE在2023年发布的《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》里提出，在确保数据科学可靠、受试者安全和隐私前提下，在合规且可行的范围内提高患者参与临床试验的便利度，减轻患者参与临床试验的负担，可采用DCT等新型临床试验模式。这里很明确的说明了DCT的应用是围绕以患者为中心的目的而选择性应用的，而不是为了应用而应用。
三
数字化本质上还是依靠人力进行工作。而人力资源是最贵的，况且只要是人，就要犯错误。所以数字化的最终目的是用机器替代人，达到智能化。智能化即“人机一体化”，在数字化产生的大数据基础上，通过机器系统做决策与执行，进而实现智能化。智能化最大的特点是系统的自感知、自学习、自决策、自执行和自适应。
临床试验的智能化是在信息化、数字化的基础上，利用大数据、云计算、人工智能等新技术实现临床研究的部分或全流程闭环管理、监督和合规性管控等各项工作。临床试验的智能化可以代替两类人，一类是受试者，一类是临研人。在替代受试者部分，比如目前的数字孪生虚拟试验，通过虚拟临床试验可以为研究药物的受试者生成虚拟患者，模拟疾病进展后不同用药方案的治疗效果，预测患者疗效等。临床试验智能化更大的应用场景在临床试验全流程，从方案设计，医学写作/翻译，受试者招募，试验依从性等环节替代相应的临研人的工作。当然了，人工智能可能永远不能完全取代临研人，但它的应用可能使临床试验流程更加简洁和个性化。
虽然人工智能在中国的医疗领域已经取得了长足的发展，然而其在临床试验领域的应用尚处于起步阶段。在替代受试者这方面，数字卵生技术在国外已经出现了商业化公司和产品。在中国，目前在仅在临床试验机构出现以科研项目的名义开展的相关探索。在替代临研人方面，目前在部分应用场景已经有比较成熟的应用。比如机器翻译和CSR撰写。国内已有人工智能服务商推进自然语言处理技术在临床试验报告撰写中的应用，相信在未来的几年，有望出现可以广泛使用的研究报告自动撰写工具。
从信息化，数字化到智能化，反映了临床试验实施技术发展的历程和未来趋势。这一历程和趋势和世界新技术革命是同行的。但是要注意到两个问题。第一，三者的出现有大致先后的时间顺序和承启的逻辑关系，但是他们各有应用场景，同时存在而不是彼此替代。第二，降本增效是“三化”的目的，但是最终根本目的是以患者为中心。可以说，整个临床试验的方法学，伦理学，法规以及现代技术的应用，最终汇集到共同的“以患者为中心”的出发点和归宿点。
参考文献：
[1] 丁倩, 曹彩. 我国药物临床试验信息化建设初探[J]. 中国新药杂志, 2012, 21(07): 722–727.
[2] 陈君超, 张琦, 李高扬. 临床试验模式的数字化转变探讨[J]. 中国食品药品监管, 2020(11): 71–76.
[3] 王海学, 王涛. 远程智能临床试验及数字化技术应用的探讨[J]. 中国食品药品监管, 2020(11): 110–116.
[EB/OL](2016–07)[2022–06–01]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20160729184001958.html.
[4] 马润镒, 苏娴, 王海学, 等. 美欧监管机构对远程智能临床试验探索的进展[J]. 中国食品药品监管, 2020(11): 102–109.
以临床价值为导向，以患者为中心
一
药物研发应该以什么为导向，从理论上来讲，这仿佛不是一个问题，但是就实践而论，在中国这又一直是一个问题。特别是联系到过去长期以来，中国以仿制药和改剂型制剂为主要的药物研发对象，并且出现了大量的低水平重复建设的历史。因此，2015年8月，国务院办公厅发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（44号文）在为新药和仿制药确定了新的标准以后，即明确提出：鼓励以临床价值为导向的药物创新。这预示着中国制药要和过去的时代告别了。
44号文把新药分为了创新药和改良型新药。2016年3月，食药监总局发布《化学药品注册分类改革工作方案》，将创新药归为1类新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。改良型新药归为2类新药，指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。也就是说，对于1类新药，只要证明有临床价值即可，对于2类新药需要具有临床优势。至于临床价值和临床优势的内涵，未见系统而具体的阐述。
这里需要澄清两组不同来源的概念。注册分类的1类新药并不等于平时行业所说的ME NEW（FIRST OF CLASS），也包括ME BETTER。后者虽然只是对ME NEW的结构进行了修饰，但是终归也是新结构，因此也属于1类新药。甚至对于ME TOO，只要有临床价值，也符合1类新药的概念。这就为ME TOO作为1类新药在中国上市提供了法规依据。而注册分类的2类新药的范围主要在剂型改良和新复方制剂上，因为需要证明有临床优势，也可以看作是ME BETTER之一类。
在法规里强调具有临床价值作为1类新药上市的必要条件，放之于当时的中国制药环境，也是一大进步。但是，如何证明具有临床价值呢，一般而言，在当时只需要通过对照临床试验，证明比安慰剂的疗效更好即可。这对于ME NEW（FIRST OF CALSS）来说，是相当合理的而且最佳的选择。但是事实上，当时中国的主要的1类新药是同治疗领域甚至同类型同靶点的跟随式创新。在已有多个已上市药物，且已有被证明有效的最佳治疗（BEST OF CLASS）的情况下，仍然允许后面的同类药物的临床试验继续以安慰剂作为对照组，大量的这样的1类新药就这样上市了。这也带来了前文所言的中国新药的大爆发和临床试验行业的大发展。
这种大爆发在当时的场景下，无论对于产业，还是对于患者，都是有其合理性的，因为我们需要首先解决从无到有的问题，以提高公众用药的可及性以及对进口药的可替代性。但是另一方面，当某一个领域，某一个机制，某一个靶点的药物逐渐由少至多，甚至发展到靶点打堆，产能过剩的时候，比如前文提及的PD-1现象，这时候，对于产业健康发展就走到了弊大于利的地步了。另外，在伦理和科学性上，更是有很大的问题。
首先是伦理上的问题。2013版《赫尔辛基宣言》的第33条：一种新的干预措施的益处、风险、负担和有效性，必须与被证明的最佳干预措施进行比较试验，除非在不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予干预才是可以被接受的。就这一条而言，在明明已有了最佳治疗情况下，仍然选择安慰剂对照，就是违反赫尔辛基宣言的。
再则是科学性的问题。当对照组选择安慰剂而不是最佳治疗措施，那么最终得到的结论即使证明研究药物有效，也无法证明它是新的最佳治疗措施。那么在既然已经有最佳措施的前提下，这样的研究药物上市后，仅就临床价值而言，患者为什么要选择它呢，仅仅因为它是最新上市的新药吗？
大家一路狂奔，制造了中国的创新药大爆发和临床试验产业大繁荣，到了这个时候，才有人终于停下来，思考一个终极问题，到底什么是临床价值？
二
2019年8月，全国人大常委会终于通过了新的《药品管理法》。新法第26条规定：国家支持以临床价值为导向、对人的疾病具有明确或者特殊疗效的药物创新。这是首次在《药品管理法》里指明了药物研发的临床价值导向。并且，进一步的，新《药品管理法》提出了六大明确鼓励研发方向：具有新的治疗机理的新药﹑治疗严重危及生命的疾病的新药﹑罕见病药物﹑对人体具有多靶向系统性调节干预功能的新药﹑儿童用药品。
从这些方向来看，除了泛泛的提及创新药和中药以外，主要是针对具体疾病领域药物研发的鼓励，包括严重违纪生命的疾病，罕见病，儿童疾病等。很显然，这些疾病满足发病率高，危害性大，治疗可及性差三大要素中的全部或者部分，如果研发这些领域的药物，临床价值是相对更大的，这是从疾病的层面来谈临床价值。
2020年12月，CDE发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，首次明确了药品临床优势的内涵：在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药依从性。简单的说，临床优势的体现，就在于更有效，更安全，使用更方便三个方面。如果研发的药物满足这三个方面的全部或者部分，临床价值是相对更大的，这是从药物的层面来谈临床价值。
接下来的问题是：对于1类新药中的同治疗领域同靶点同类型药，之前通过和安慰剂对照证明有效即可上市，在新的形势下，他们又该不该满足临床优势呢？这个问题的本质在于，对她们的临床价值，又该如何评判。
2021年11月19日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。该《指导原则》开宗明义指出：从确定研发方向到开展临床试验，都应贯彻以临床价值为导向的理念，开展以患者为核心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。这里首次完整提出了药物研发的核心理念，以患者中心，以临床需求为导向。《指导原则》进一步提出：新药研发应该以为患者提供更优（更有效、更安全或更便利）的治疗选择作为最高目标。
按照这一大原则，《指导原则》在关于对照药的选择部分规定：在干预性的临床试验中，应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。也就是说，当已经有了有效治疗手段，就需要采用最佳治疗，而不是次佳，甚至安慰剂作为对照。
该《指导原则》虽然只针对抗肿瘤药物，但是其提出的“以临床价值为导向，以患者为中心”研发导向是适用于所有药物研发领域的，反映了CDE的审评理念的发展。实际上，CDE相关专家在之前多个场合的公开演讲中已经阐明了《指导原则》的主要内容，也就是说CDE早就已经放出风声了。但是，当见之于正式的《指导原则》的时候，仍然给医药行业扔下了一枚震撼弹，产生了巨大的冲击波，甚至导致了医药股应声大跌。波及影响之大，我的非医药界的朋友都来问我是不是医药行业要变天了。
现在我们可以来总结一下临床价值的完整内涵了。总的来说，临床价值就是要以患者为中心，患者未被满足的临床需求。具体而言，对疾病，开发针对发病率高，危害性大，治疗可及性差的疾病的药物，则临床价值更大。对药物，如果是针对尚无有效治疗手段的疾病，那么只要能在以安慰剂作为对照的实验中证明有效，就可以被认为有临床价值，这是ME NEW的意义所在。但是如果对于已经有有效治疗手段的疾病，则要追求更有效，更安全，使用更方便，这也是ME BETTER的使命，涵盖了1类新药中的同治疗领域同靶点的跟随式创新，以及2类新药（改良型新药）。
三
从过去不提临床价值到强调临床价值为导向，这可以算是中国创新药的1.0时代。这个时代，是在从过去仿制药为主过渡到大规模跟随式创新的时代，这个时代不可避免的在后期出现了同质化竞争和产能过剩。而从强调临床价值到强调临床优势乃至未满足的临床需求，这可以算是中国创新药的2.0时代。这个时代，是中国新药从ME TOO 到 ME BETTER，甚至ME NEW的时代，是从同质化竞争走向差异化突围的时代。这个历程的演变，本质上是在药物研发中践行以患者为中心的理念的体现。
以患者为中心的药物研发理念，在本世纪初产生于西方，核心要义是在药物研发中纳入患者观点，倾听患者声音，体现患者需求，以更好地为药物开发和监管决策提供信息。相应地，就产生了对于患者反馈信息的收集、分析的方法学和工具开发的发展。具体到临床试验而言，主要是在研究设计阶段，通过各种方式，收集患者偏好信息和代表性数据，从而纳入到研究方案的设...
热门跟贴