全球生物制药行业市场调研及十五五产业规划研究报告|介导|十五五产业|单抗|原性|市场调研|干扰素|抗体|生物制药|突破性治疗品种|细胞

我国生物制药产业技术路线图研究

一、全球生物制药正处于产业发展跃升期

生物技术产业进入大规模产业化起步阶段。生物技术产业自20世纪70年代中期萌芽以来，已逐步成为当前最具活力的产业。目前，全球生物经济总量每5年翻一番，增长率为25％~30％，是世界经济增长率的10倍，生物技术专利已经占到世界专利总数的30％，在近期上市的药物中，20％属于生物技术药物。全球转基因作物种植逐年增加，2007年全球转基因作物种植面积增加了12％，达到1.143亿公顷，种植转基因作物的国家已增加到23个。安永公司2007年发表的《超越界限：2007年全球生物技术》报告指出，2006年全球生物技术上市公司的营业收入以两位数的增长率快速增长，加拿大上市公司的营收增幅为22％，美国和欧洲均为14％，私人资本和风险资本对生物技术兴趣也逐渐增加，2006年全球生物技术公司筹资增长了42％。生物芯片、生物能源、工业生物技术等也处在快速发展阶段。

生物制药是目前生物技术的先导。从1982年第一个生物药物上市至今，经历20多年发展，生物制药产业已成为当今世界上最活跃、进展最快的产业之一。据统计，全球生物药品市场规模 1997年为150亿美元，2000年翻了一番，达300亿美元，2003年再翻一番，达600亿美元，占同期世界药品市场的10％以上。 IMSHealth医药市场咨询调研公司统计，1998—2003年，全球生物药物年销售额的增长率在15％-33％。爱立德森咨询公司2006年报告认为生物医药技术正处于大规模产业化的开始阶段，预计2020年之后生物医药产业将进入快速发展期，并逐步成为世界经济的主导产业。在生物药物开发方面，目前全球研制的生物药物已超过2400种，其中近2000种已进入临床试验。

二、我国生物制药呈现良好发展态势

经过多年发展，我国生物药物已开始由仿制进入创制。据统计，我国批准上市的产品有18种，进入 I、Ⅱ期临床试验的有21种，处于临床前开发的有35种；人工血液代用品技术转让成功，B型血友病、恶性肿瘤等5种基因治疗方案进入临床实验。

另外，我国生物制药发展的条件也已逐渐成熟。首先，我国已经有了一定的技术储备，基础设施也已有明显改善，建成了一批重要的研究、中试和产业化基地。其次，我国丰富的生物资源对生物医学的研究提供了有利条件。第三，我国有巨大的海外人才储备《science》、《nature》等著名杂志生物技术方面有 25％的论文由华人研究人员完成或参与完成。此外，由于在我国进行药物研发的动物实验、临床实验相对成本较低，效率较高，这也为我国生物药物的研发提供了有利条件。

三、我国生物制药发展路线图

生物制药涉及生物技术领域多项前沿技术和平台技术，包括生物药物的制备、药物筛选、药物分子设计、制药技术、药物新剂型、给药系统、药物安全及药效评价体系等等，也包括利用生物技术手段对疾病进行治疗的方法。其中，有些技术是瓶颈，必须及早研发，有些是共性技术，应及时部署。同时，资金问题是生物药物产业发展的重大瓶颈。为了进一步加深对我国生物制药发展的认识，我们从生物制药的技术发展和产业链出发，结合国际经验，研究并提出我国生物制药产业发展技术路线图，并探讨了我国生物制药产业发展关键问题。

生物制药产业发展路线图分析

生物药物产业发展由基础研究、靶标发现、药物设计、预临床研究、一期临床、二期临床、三期临床和市场阶段等组成，其中基础研究、靶标发现、药物设计属于研究阶段，预临床研究、一期临床、二期临床、三期临床属于技术市场化阶段。从产业发展角度来看，生物技术药物的产业化阶段可分为预种子阶段、种子阶段、早期阶段、开发阶段、中期阶段和后期阶段。从资金需求来看，生物技术药物产业的发展在每一个阶段所需资金有很大不同，预开发阶段所需资金不太确定，一旦进入开发阶段之后，所需资金基本比较明确。从融资的角度来看，风险投资／天使基金、战略联盟和公开上市是企业发展获取资金的主要手段，企业可根据不同的阶段和需求，选择适当的融资方式。

“高投入、高风险、长周期、高回报”是生物制药产业的主要特点。生物药物开发的每一个发展阶段都具有很大的不确定性，失败率也较高。据统计，目前一个新药品的开发，在经历研发，中试，动物实验，临床实验，上市等过程中，成功率仅为1／5000~1／10000。研发周期长、研发费用高也是生物制药产业的特点，一般一个新药的研发到上市需要10~15年，研发费用甚至超过10亿美元。但是，生物制药产业的预期回报率也较高，一旦新药品获得上市即可垄断市场，获得巨大利润，有些产品的利润可达10倍以上。

我国生物制药的技术路线图

根据我国技术预测与国家关键技术选择研究组的调查数据，从基础研究、技术开发等方面入手，我们选择了包括人类功能基因组研究在内的18项技术，综合考虑这些技术对提高我国生物制药能力的重要性、我国未来发展途径、技术基础和差距以及实现时间等，绘制了生物制药发展技术路线图。

可以看出，在这些技术方面，我国和国外的差距大约为7年左右。研发基础方面，我国在植物功能基因组研究、微生物功能基因组研究、诊断芯片和诊断技术方面基础较好。生物信息开发利用、高通量筛选、生物安全性检测，以及组织与器官工程等方面的研究基础相对较弱。

根据技术特点、研发基础和重要性综合，我国应该自主研发的技术有：重大及感染性疾病快速检测与诊断试剂，血液代用品及新型血液制品，生物芯片技术及产品，生物安全与生物检测等；应该联合开发的有：动物传染病、寄生虫病快速诊断、检疫新技术，新型生物工程产品的过程工程技术，植物功能基因组研究技术，传染病突发规律、预防、治疗及分子机理研究，重要病源微生物功能基因组研究技术，生物信息的开发、加工和利用技术等；应该在引进消化吸收的基础上再创新的技术是：生物药物安全及药效评价技术，辅料制备与生产工艺，高通量筛选技术，生物信息并行处理技术，生物信息数据库的构建，人类功能基因组研究技术，干细胞体外培养诱导分化和治疗应用技术，蛋白组学研究技术。

当前我国生物制药产业发展面临的关键问题

在对生物制药产业路线图进行深入分析的基础上，结合我国生物制药产业发展现状以及我国生物制药产业发展技术路线图的研究，我们提出了我国生物制药产业发展面临的关键问题：

(1)专利问题。发达国家政府对生物制药各个环节的知识产权保护极为重视，目前绝大多数核心专利都由发达国家和国外大公司所掌握。虽然我国已经逐渐加强了知识产权保护力度，但我国专利申请量仍较少，缺乏真正创新的产品。据统计，截至2004年7月，我国全部生物制药企业合计申请专利仅60余项，2000年 9月至2004年9月，我国共有108个批准文号的生物制品进行了补充申请，申报新药临床研究的有175个，拿到申请新药证书及生产批件的有230个，但也都是围绕仅有的几个老品种进行改进。原始创新少，受西方专利制约较大。

(2)技术转化问题。目前，我国生物药物技术转移和转化面临困难。一是由于科技成果市场应用比较难，难以吸引投资者；二是企业对未来缺乏战略性考虑，对不能立竿见影获得收益的科技成果缺乏耐心。有关专家估计我国生物技术实际转移和转化率都不足20％。

(3)资本和融资问题。生物药物开发需要高额的研发费用和漫长的开发周期，要有足够的资金支持。虽然我国有生物制药企业2007年在纳斯达克成功上市，一些专注于医药投资的基金也开始设立，但总体而言，资金和融资仍是限制我国生物制药发展的首要因素。主要体现在如下几点：一是风险投资缺乏，处于种子期或早期阶段的公司获得风险投资的支持少，企业难以做大做强。二是资本市场融资困难，尤其是中小型生物企业不能直接从资本市场上募集资金。三是由于我国生物技术企业多是一些新的小型科技公司，很难通过固定资产抵押或担保获得银行贷款，大大限制了我国生物制药企业的发展。

(4)市场环境问题。完善的市场竞争环境是我国未来生物药物发展必须解决的问题。目前，我国生物药物重复、仿制过多，产业市场竞争无序。据统计，我国在重组基因药物方面仅有18个品种，其中最大的品种干扰素系列年销售额仅为7亿~8亿元人民币，而该类产品的生产厂家多达20~30个。多数生产企业在残酷的竞争中已很难获得50％的毛利率，而国外生物制药企业产品毛利率可高达80％以上。

四、对发展我国生物制药产业的建议

提高技术研发创新能力。应结合我国生物制药技术路线图，针对不同技术研发基础、技术重要性，选择适合的技术发展路径，采取自主研发、引进消化吸收，联合开发等多种路径，提高我国生物制药技术研发水平。加强核心技术和示范高新技术平台建设，如对蛋白质组、功能基因组、组织工程、高通量筛选、生物信息学、生物芯片、干细胞等给予高度重视，力求在前沿技术和核心技术领域取得突破。同时，开展知识产权战略研究，针对重点领域，探索规避和突破发达国家在专利和知识产权方面的限制，为技术进步和技术转化创造条件。此外，加强知识产权教育，鼓励国内企业对技术改进和创新申请专利。

加强宏观政策引导和完善管理制度。进一步加强对市场的规范和管理的同时，高度重视和大力支持创新药物的研发，为其发展创造良好环境。在投入(包括研究经费、风险投资、民间融资、二板市场等)、审批(包括专利和药审)、税收(包括企业和个人所得税)、激励(包括技术入股比例、股权、期权)、聚集(区域性的优惠导向)等方面给予系统化的优惠政策。财政上对创新性和技术性研发给予支持，同时引导风险投资等支持中小型医药企业的发展，拓宽资金渠道。

加强及完善人才储备。加强对原始创新人才、生物技术工程人才、复合型人才的培养。利用生物制药领域华人研究者占有较大比例的优势，实施全球化人才战略，吸引海外留学人员回国创业，并为其在国内发展创造良好的环境。

第二节现代生物制药关键技术发展情况分析

一、重组蛋白类治疗药物分析

㈠重组蛋白类药物概况

蛋白类治疗药物是生物制药的主要组成部分，也占据着绝大部分市场份额；按照这些药物来源与作用机理的不同，又分为免疫蛋白药物、重组蛋白药物和天然蛋白药物三大类。

天然蛋白药物主要是从家畜脏器或腺体中提取，在现代医疗中仍具有一定的用途；重组蛋白药物是指在体外分离基因，经过插入、拼接和重组，实现遗传物质的重新组合，再借助病毒、细菌质粒或其他载体将目的基因转移至新的宿主细胞系统，建立各种药物的工程细胞株以制备新型药物。

重组蛋白质类药物则是现代生物制药业发展的重要标志，仍是临床上使用最广泛的药物之一，在抗肿瘤领域、溶血栓领域、输血及止血领域、部分病毒病等领域有着广泛的应用。

图表16 重组蛋白种类与应用领域介绍

自1982 年重组人胰岛素上市以来，重组蛋白药物领域一直保持着较快的发展速度，目前已经形成一批利用传统方法无法生产，用于治疗癌症、病毒性疾病、心血管疾病和内分泌疾病的重组蛋白药物，如：干扰素、生长激素、促红细胞生成素、白细胞介素类及集落刺激因子类。

图表17 部分已上市的蛋白质药物

㈡主要重组蛋白类药物介绍

（1）EPO

EPO 是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称，是哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子；人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。

促红细胞生成素（EPO）最早于1906 年被发现，在基因重组技术诞生前，EPO 主要从贫血者的尿和绵羊血中提取，得率低且不稳定；1985 年人EPO 基因克隆和表达成功，1989 年美国FDA 已批准rhEPO 的临床试用，主要用于肾透析贫血患者的治疗。EPO 的理作用是通过它与幼红细胞集落形成单位（CFu-E）或其早幼阶段的红细胞系爆裂形成单位（BFu-E）的受体结合，促进其向红细胞前体和原红细胞分化，最后生成红细胞；当人的肾供能发生严重损害时，EPO 的产生减少，因此EPO 对绝大多数肾性贫血患者均有很好的疗效。

EPO 除了治疗肾性贫血外，治疗艾滋病贫血和肿瘤患者化疗贫血等一系列新的重大适应症也陆续通过FDA 确认，其市场空间也日益扩大，到2007 年世界EPO 市场规模达到了129 亿美元，一举成为第一大生物制药品种。

与发达市场轰轰烈烈的第二代促红细胞生成素新药开发相比，广大不发达市场至今仍停留在第一代EPO 产品上，且远未达到普及使用和市场饱和的程度；随着广大不发达市场经济水平及用药水平的提高，促红细胞生成素类抗贫血药物仍存在巨大的市场增长空间。

（2）胰岛素

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素，是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。

胰岛素是历史上最早被发现（1921）、最先被结晶（1926）、首个被测序（1955）和首次被合成（1964）的多肽及蛋白质激素；人类最早使用的胰岛素是从动物体内提取的，重组人胰岛素于1982 年上市，成为第一个采用基因工程技术批量生产并投放市场供临床应用的蛋白质药物。

胰岛素是治疗糖尿病的特效药。Ⅰ型糖尿病患者不能分泌内源性胰岛素，每天需要补充外源性胰岛素；Ⅱ型糖尿病患者虽能够分泌胰岛素，但分泌的胰岛素低于正常值，与血糖浓度不协调，仍需间断地给予胰岛素进行辅助治疗。

1985 年全世界有3000 万糖尿病人，到1997 年增加至1.35 亿，现在全球糖尿病病人已经超过2 亿；庞大的市场成就了胰岛素行业持续的高增长：1998 年至2008 年10 年间占世界胰岛素市场份额60%以上的诺和诺德公司复合增长率高达13%，到2007年全球胰岛素类药物市场规模已经突破100 亿美元。

目前，世界范围内糖尿病患者仍在快速增加，据WHO 统计，糖尿病的发病率已超过世界人口增长速度的两倍；随着糖尿病患者的增加，胰岛素类药物市场规模仍有继续增长的空间。

（3）生长激素

生长激素是垂体前页分泌的一种促进生长的蛋白质激素，人生长激素是由191 个氨基酸残基组成的单链蛋白。其生理作用主要是促进生长，几乎对所有组织，如肌肉、胶原组织、内脏器官等，尤其是骨骼的发育有促进作用。

以往人生长激素的唯一来源是从尸体的脑垂体中提取，来源困难、产量低且存在感染风险，1985 年重组人生长激素在美国上市；1979 年美国加州斯坦福大学医学中心和旧金山基因公司在人脑垂体细胞中分离出人生长激素mRNA，然后用逆转录酶合成cDNA，获得其基因片段；1985 年重组人生长激素被批准上市，用于治疗儿童生长激素缺乏症。

目前，美国FDA 批准的重组人生长激素适应症至少有8 种，包括儿童生长激素缺乏症（1985 年）、慢性肾功能不全肾移植前（1993 年）、HIV 感染相关性衰竭综合征（1996年）、特纳综合症（1996 年）、成人生长激素缺乏症（1997 年）、Prader-Willi 综合征（2000 年）、小于胎龄儿(2001 年)以及特发性矮身材（2003 年）。

随着生长激素被批准适应症的增多以及在世界范围内的推广，其市场规模也在不断扩大，到2007 年全球生长激素市场规模已经达到46 亿美元，已经成为最重要的重组蛋白药物之一。

与美国等发达市场相比，生长激素在一些欠发达市场被批准的适应症较少（我国目前重组人生长激素仅批准了3 种适应症）；可以预期，未来世界范围内批准的重组人生长激素适应症将会不断增加，随着新适应症的不断增加，生长激素的市场规模仍存在进一步增长的空间。

（4）干扰素

干扰素是一类具有广谱抗病毒活性的蛋白质，是最早发现、研究最多、第一个被克隆、第一个被用于临床治疗的细胞因子；根据其来源与抗原特异性不同，可将干扰素分为干扰素α、β和γ，分别由白细胞、成纤维细胞和活化的T 细胞及自然杀伤细胞产生；干扰素α由多基因编码，至少有20 种不同的亚型，但生物活性基本相同，干扰素β和γ均为单基因编码产物，只有单一亚型。

干扰素的生物活性是多方面的，主要有：①抗病毒：干扰素具有广谱抗病毒作用，对DNA 病毒和RNA 病毒均有抑制作用，但不同种类的病毒对干扰素的敏感性不同；②抑制细胞分裂：干扰素对细胞分裂有明显的抑制作用，而且具有一定的选择性，如对异常分裂的癌细胞的抑制作用较强，这种特性使其可能成为抗肿瘤药物；③调节机体免疫反应：干扰素可活化细胞毒性T 淋巴细胞、单核巨噬细胞，增强自然杀伤细胞和杀伤细胞的作用④消除或修复DNA 结构损伤：动物实验表明，干扰素具有修复DNA 结构损伤的供能，可消除不良的遗传变异，防止畸形的发生。

1986 年基因重组干扰素被批准使用，到目前为止已经有60 多个国家批准基因重组干扰素上市；干扰素在部分病毒性疾病、肿瘤领域发挥着重要的作用，干扰素已经成为临床上最重要的重组蛋白药物之一，其市场规模也在不断扩大，到2007 年全球干扰素市场规模已经接近41 亿美元。

作为一个较成熟的产品，未来干扰素市场增长的动力来自于在欠发达市场应用的推广。

（5）白蛋白和凝血因子

人血清白蛋白在体内起维持血液渗透压和正常PH，运送营养成分、解毒和保护生物分子的作用，也可用于治疗烧伤、失血性休克、低蛋白血症及肝硬化或肾病所致水肿或腹水等。

目前临床上使用的人血清白蛋白绝大部分仍采用改良低温乙醇沉淀法（科恩法），主要靠收集人血浆后通过分级分离而获得，然而，人血源有限，限制了其在临床上的应用。

近期重组人血清白蛋白的研制获得了成功，日本绿十字公司生产的重组人血清白蛋白已经上市销售。

目前在国际上成功注册的重组凝血因子共有3 个品种，即重组凝血因子8、重组凝血因子9 和重组凝血因子7，其主要来源仍是从人血浆中提出。在发达国家已经有重组凝血因子应用于临床，其中重组凝血因子8 在美国已经有10 多年治疗甲型血友病的历史。

随着医疗水平的提高，白蛋白和凝血因子类血液制品用量有了大幅提高，整体市场规模也不断提高，2007 年凝血因子类产品市场规模已经达到了54 亿美元；以世界最大的血液制品公司美国百特公司为例，2008 年其血液制品销售规模已经达到12 亿美元。

在美国等发达市场，血液制品行业发展已经较稳定，但是在广大欠发达市场，人均血液制品消费量远低于美国等发达国家（以我国为例，凝血因子等产品人均消费量仅为发达市场的10%）；这类市场空间巨大，血液制品行业发展空间依然广阔。

（6）白细胞介素

1979 年召开的第二届国际淋巴因子专题研讨会倡议将介导白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白细胞介素（IL），并根据发现的先后顺序以阿拉伯数字进行排序，如白细胞介素1，2，3 等。

白细胞介素具有广泛的生物学活性，不仅能介导白细胞的相互作用，还参与其它细胞，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用，在机体多个系统发挥作用。

目前已经批准上市的产品有白细胞介素2 和11。白细胞介素2 是T 细胞和自然杀伤细胞接受抗原刺激后分泌的淋巴因子，在免疫调节中起重要作用：促进多种亚类T细胞的增殖和分化；促进自然杀伤细胞的杀伤功能。促进B 细胞的增殖和分化。促进多种细胞因子及其受体的表达。白细胞介素2 在抗肿瘤和抗感染治疗方面也发挥着重要的作用。

白细胞介素11 主要由骨髓基质细胞产生，具有促进巨噬细胞集落形成及其成熟的作用，同时能诱导机体B 细胞发育、分化和特异性抗原反应，并分泌免疫球蛋白。

重组人白细胞介素已经广泛应用于临床。美国在1984 年批准重组人白细胞介素2用于肿瘤治疗的临床试验，1992 年批准上市；白细胞介素11 为非糖基化蛋白，可在原核细胞中获得高效活性表达，1997 年美国批准人重组白细胞介素11 上市，用于治疗化疗导致的血小板减少症。

（7）集落刺激因子

在造血细胞体外研究中发现，一些细胞因子可刺激不同造血干细胞在半固体培养基中形成集落并克隆生长特性，这类细胞因子被命名为集落刺激因子（CSF）。集落刺激因子是一组糖蛋白，不同的集落刺激因子对不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞起促增殖分化的作用，为血细胞形成必不可少的刺激因子，另外，也可作用于多种成熟细胞，以促进其功能，具有多相性作用。

集落刺激因子主要包括：①刺激造血细胞形成粒细胞集落的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；②刺激造血细胞形成巨噬细胞集落的巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）③刺激造血细胞形成粒细胞和巨噬细胞集落的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）④刺激造血细胞形成巨核细胞集落的巨核细胞集落刺激因子（MK-CSF）⑤刺激造血细胞形成粒细胞、巨噬细胞、巨核细胞和红细胞混合集落的多能集落刺激因子（multi-CSF）,即白细胞介素3。

集落刺激因子可从外周血细胞、尿液和胎盘中提取，也可由自发产生集落刺激因子的培养细胞系经诱导后直接从培养上清中纯化，但是这些方法提供的产量有限；重组方法生产的产品满足了临床需求，目前，已经批准上市的重组集落刺激因子有重组粒细胞集落刺激因子和重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。

㈢长效蛋白药物空间广阔

长效蛋白药物研究取得积极进展

重组蛋白质类药物是临床上使用最广泛的一类生物制药，像红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子(G2CSF)、干扰素、白介素、胰岛素等重要产品在抗肿瘤领域、溶血栓领域、输血及止血领域、部分病毒病等领域有着重要的应用。

由于组织中大量存在的蛋白酶,能够水解蛋白质药物,使其丧失活性；同时由于肾小球的滤过作用,分子量较小的蛋白质药物也容易在代谢过程中被清除,因而蛋白质药物半衰期一般都很短。

为了维持一定的疗效需要大剂量反复用药，长期的频繁注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发一系列副反应；因此长效蛋白在临床上具有广阔的发展前景，近几年蛋白药物的化学修饰、与白蛋白融合、纳米颗粒包埋等技术以及制剂改造等技术取得了一定的进展，长效蛋白药物的新品种不断涌现。

化学修饰

化学修饰是延长蛋白质药物半衰期的一个有效途径。它是一种将分子量小的蛋白质药物共价连接到具有较大分子量的分子上,例如聚乙二醇和白蛋白,共价连接到大分子上能减小免疫原性,改善可溶性和生物学利用度,以及增加抗蛋白水解作用,同时也能够延长半衰期。

聚乙二醇(PEG)是由环氧乙烷聚合而成的大分子聚合物,与其他修饰剂相比,具有无毒性,良好的溶解性,免疫原性低,且相对分子量范围宽,选择余地大等优点；经聚乙二醇共价修饰后,蛋白质药物的相对分子质量有所增加,减少了药物排泄,增加其抵抗蛋白酶分解的稳定性,降低免疫原性,这些改变均有利于延长药物在体内的半衰期；例如,PEG 修饰的干扰素2α(IFN2α)与未修饰的IFN2α相比,半衰期延长10～20 倍。

蛋白质融合

融合蛋白是指采用重组DNA 技术在基因水平上将两种蛋白质或蛋白质的结构域的编码区，依读码框架首尾连接在一起，表达产生的一种新的蛋白质；这种技术可应用于构建生物活性分子,选择分子量较大的分子作为载体构建融合蛋白,可以延长小分子蛋白质药物的半衰期。

人血清白蛋白分子量67kDa,半衰期可达到19 天,且结构非常稳定,无明显的免疫原性；目前,已成功地将白蛋白与激素(胰岛素、天然胰高血糖素、人生长激素)、细胞因子(干扰素α22b、IL22)等融合,获得更稳定的循环蛋白，试验表明，人胰岛素/白蛋白融合蛋白(Albulin)在小鼠体内半衰期比天然胰岛素提高了42 倍。

微囊化

微囊化技术是指将药物活性部分包封于聚合层中,通过皮下或肌肉给药,聚合层随着时间减少,使药物从微囊中缓慢持续释放,这有利于稳定药物,减少胃肠道酶的破坏,改变其体内运转过程,延长药物在体内的作用时间。

蛋白质药物的微囊化技术已经在临床上成功应用，目前用于制备缓释微球的骨架材料主要有聚乳酸2 乙醇酸共聚物(PLGA)和聚乳酸(PLA),其中又以PLGA 更为常用；目前聚乳酸及其共聚物类缓释制剂已经上市的药物有,促甲状腺激素释放激素TRH 类药物———曲普瑞林(商品名Decapepty1)PLGA 缓释微球,用于治疗前列腺癌,可缓慢释药1 个月,是第一个多肽微球产品。亮丙瑞林(Leuprorelin)PLGA 缓释微球,主要用于前列腺癌及子宫内膜异位症,也可释药1 个月。

糖基化

蛋白质表面的糖链能够影响蛋白的药物动力学性质、生物活性和稳定性等；对于糖基化治疗性蛋白质而言，一方面蛋白质药物表面增加了侧链,提高蛋白质稳定性,阻碍蛋白酶对蛋白药物的降解作用,另一方面使蛋白质药物分子量增大,减少肾小球滤过，延长了蛋白质药物的半衰期。

延长蛋白质药物半衰期的糖基化试验已经取得成功，促红细胞生成素(EPO)是一个高度糖基化的含唾液酸的酸性糖蛋白,它含有3 个N2 糖链和1 个O2 糖链，构建重组人促红细胞生成蛋白,分别在33 和88 位各增加一个N2 糖基化位点,研究结果发现重组人EPO 的体内半衰期是EPO 的3 倍。

长效蛋白药物提供高附加值

长效蛋白药物的优势已经被市场充分认可，其远高于普通蛋白药物的价格也充分体现了长效蛋白药物特有的市场价值：以我国干扰素市场为例，SPEurope 公司生产的长效干扰素价格较国内同类产品价格高出8 倍以上。

随着整体经济水平和医疗水平的提高，长效蛋白药物的应用范围将不断扩大，未来市场空间巨大。

二、单抗主导免疫蛋白药物发展

㈠免疫蛋白药物概况

免疫系统和疾病

免疫系统正常运转对保护机体起到重大的作用，当抗原性异物侵入人体时，机体的免疫系统，象一个忠实的“卫兵”，通过一系列复杂的免疫反应，能够迅速识别并清除这些异物，发挥抗感染和抗肿瘤作用。

而免疫系统失常会造成各种严重的疾病。如免疫反应过强，就会形成过敏、哮喘等疾病；而免疫功能不全或有缺陷，容易发生恶性肿瘤、AIDS 等疾病；当免疫系统异常，不能区分“自己”和“非已”抗原分子，对自身组织造成“误伤”时，就发生自身免疫疾病，如类风湿关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等。

机体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成，其中B 细胞能够合成和分泌抗体，在体液免疫应答中，起到重要的作用。

抗体能够特异识别侵入机体的病毒等异物抗原，并与之结合，具有：阻断病毒进入细胞或中和毒素作用；发挥调理作用，促进单核吞噬细胞对异物抗原的吞噬、杀伤；激活补体的溶解靶细胞作用；参与补体介导的细胞溶解作用；参与抗体依赖细胞介导的杀伤异物功能。

免疫蛋白药物

免疫蛋白药物是指可用来治疗疾病的免疫球蛋白（抗体）及其衍生物。抗体在疾病治疗上的应用源于抗毒素的被动免疫治疗，随着人们对抗体分子的基本结构和生物学功能的深入研究以及对抗体制备技术的不断改良，抗体药物已经从解毒、抗感染和抗肿瘤等传统应用领域迅速扩展到心血管疾病、抗自身免疫病和抗移植排斥等方面。

免疫蛋白药物发展首先经历了细胞多克隆抗体阶段，细胞克隆抗体是指受抗原刺激后B 细胞分泌的免疫球蛋白分子群，来自多个B 细胞的抗体称为多克隆抗体，多克隆抗体是不同B 细胞克隆产生的多种抗体的混合物，可识别多种抗原决定簇，是第一代抗体，目前市场上使用的多克隆抗体有抗血清、免疫球蛋白。

抗血清使用始于19 世纪末，曾在第一次世界大战期间对降低破伤风发病率及死亡率起到很好作用；免疫球蛋白是临床上重要的抗体药物，其中常用的丙种球蛋白含有广泛的免疫抗体谱，常用于预防麻疹和传染性肝，市场上有乙型肝炎免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白和百日咳免疫球蛋白。

细胞多克隆抗体曾在临床上起到过重要作用，但是在使用中也存在一些不足之处：与抗原结合的特异性不强，产量不高等；单克隆抗体的研制成功解决了上述问题，成为发展最迅速、市场容量最大的一类免疫蛋白药物，并主导着蛋白药物未来的发展。

㈡单克隆抗体发展历程

（1）单克隆抗体介绍

抗体是由B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的,每个B 淋巴细胞株能产生一种它专有的、针对特异性抗原决定簇的抗体，因此，针对某种抗原，机体产生的抗体实际是多种抗体分子的混合物，它们具有与特定抗原结合的共性，但化学结构不均一，不易纯化。

单克隆抗体则是由一个B 细胞克隆产生的均一抗体，只能识别一种抗原决定簇，属于新型抗体；第一代单抗由Koehler 和Milstein 于1975 年制备,它来源于小鼠的B细胞杂交瘤；为了解决鼠源性所致的免疫原性又研制出新一代基因重组抗体；此后又研制出针对肿瘤治疗的分子导向抗体。

图表18 单克隆抗体发展概况

（2）单克隆药物发展概况

1986 年，美国食品与药品管理局批准上市了第一个抗体药物Orthoclone,用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8 年，美国批准了第二个抗体药物上市，进入21 世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快，目前，全球共批准上市20 多种抗体药物。

当前世界范围内都加大了对单抗药物的开发力度，治疗性抗体成为生物制药研究开发的热点；以美国为例，2008 年处于临床试验阶段的在研治疗性抗体有192 种，尤其是治疗肿瘤和自身免疫疾病的在研生物技术药物中各有一半左右是抗体类药物。

虽然目前上市的抗体药物数量还较少，但抗体药物已经成为生物制药中最为重要的一类：2007 年销售规模最大的7 种抗体药物的销售额达到了265.4 亿美元，占整个生物制药市场份额接近40%；其中Enbre 销售额更是超过了50 亿美元，成为超级“重磅炸弹”。

目前有大量治疗性抗体药物已经完成或正在进行Ⅲ期临床试验，近几年来将有部分抗体陆续上市，抗体药物市场或将迎来新一轮的快速增长。

（3）传统单克隆抗体

传统单克隆抗体主要有两种形式：一种是完整的单克隆抗体（全抗），另一种是酶解片段。全抗对抗原的亲和力强，但其免疫原性较强，分子量较大、组织穿透性较差，存在触发细胞释放引起炎症的因子，因而其使用受到一定限制；酶解的抗体片段既可保留抗体的结合活性，又能降低其免疫原性，并增强抗体的组织穿透力，可用于抗体导向治疗。

抗肿瘤抗体

1997 年，美国FDA 批准的第一个治疗性单抗药物利妥昔单抗（Rituxan），用于治疗临床常见的B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（NHL），此后陆续上市多种抗肿瘤单抗药物，如治疗乳腺癌的Herceptin、治疗B 细胞性慢性淋巴性白血病的Campath、结直肠癌一线用药Avastin 等。

单克隆抗体主要通过以下途径发挥抗肿瘤效应：①通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应和补体依赖性细胞溶解作用杀伤肿瘤细胞；②体外通过抗体给予T 细胞所必须的表面信号分子交联的刺激信号和生长信号，用于被动免疫治疗。

抗病毒感染抗体

抗病毒被动免疫疗法是指应用抗体预防和治疗病毒感染性疾病的方法，其主要机制是抗体对病毒的中和作用。

抗自身免疫性抗体

免疫球蛋白E 与许多过敏性疾病相关，而抗免疫球蛋白E 抗体能与免疫球蛋白E形成复合物，用于治疗过敏性鼻炎和哮喘。

抗移植排斥抗体

肾抗体主要通过阻断异体抗原的识别及排斥途径中的某一环节，产生免疫抑制效应，预防排斥反应发生。

解毒抗体

抗药物或其他毒素的特异性抗体及其片段能与药物或毒素形成复合物，改变其药物动力学，从而达到解毒效果。

（4）基因重组抗体

单克隆抗体在某些疾病的治疗上具有靶向性、特异性和高效性等优点，但也存在许多不足之处，其中最大的问题是鼠源性所致的免疫原性；其次，应用杂交瘤技术制备单克隆抗体周期长、操作复杂，而且费用昂贵；此外，抗体分子量大，半衰期短，功能商不完善；解决上述问题的最佳方法是利用人源基因重组抗体代替鼠源细胞克隆抗体，目前临床上使用的抗体主要是基因重组抗体。

人源化抗体

人源化抗体是将鼠源单克隆抗体进行改造，使其接近人源抗体的结构，一方面可以保持或提高抗体的亲和力与特异性，另一方面能降低或消除异源抗体的免疫源性，是基因重组抗体的重要组成部分；人源化抗体包括嵌合抗体和重塑抗体。

资料显示，90%的人抗鼠免疫反应都是由抗体的恒定区引起的，因而，早期研制的人源化抗体是由鼠抗体的可变区和人抗体的恒定区组合而成的嵌合抗体；嵌合抗体仍有25%的人抗鼠抗体反应发生率，为进一步降低这种免疫源性，可将鼠抗体互补区决定序列移植到人抗体中置换出人抗体互补决定区，这种抗体的人源化程度可以达到90%，即为重塑抗体。

小分子抗体

一般来说，抗体分子量越大，在人体内的半衰期越长，有利于看你个体发挥生物学效应，但大分子抗体的组织穿透力差，不利于靶器官尤其是肿瘤细胞对抗体的摄取；小分子抗体分子量越小，虽然其半衰期越短，但其组织穿透力较强，有利于导向诊断；为此，人们根据不同的应用目的，设计了具有不同生物学特性的抗体，其中，小分子抗体（片段抗体、单链抗体及单区抗体）是研究的热点。

双特异性抗体

天然抗体是单特异性的，即只能结合某种抗原，如果对天然抗体进行改造，把两个不同特异性的抗体或其片段糅合在一种抗体之中，就可产生双特异性抗体或称双功能抗体。

抗体酶与抗酶抗体

抗体能与抗原特异结合而发挥免疫功能，酶能与底物特异性结合而发挥催化效能；以过渡态类似物作为半抗原获得的抗体同时具有抗原结合功能与底物催化活性，称为催化抗体或抗体酶。抗酶抗体是针对酶分子产生的抗体，它们与酶的特异性结合可以对酶产生抑制作用，由此已经开发出治疗性抗酶抗体。

此外，新型基因重组抗体还包括胞内抗体和全套抗体。

（5）分子导向抗体

肿瘤化疗的最大问题是靶向性问题，在尽量不伤害正常细胞的情况下最大限度地杀死癌细胞是肿瘤治疗中最理想的效果；将单克隆抗体靶向结合肿瘤细胞与化疗药物的强力杀伤肿瘤细胞的特性结合起来，构建的抗体与药物的分子偶联物即可以实现上述目标。

这种基于抗体的分子偶联物称为免疫偶联物，分子导向抗体是各种免疫偶联物的统称，既包括通过化学偶联法构建的免疫药物、免疫毒素和免疫酶等，也包括采用基因重组法构建的免疫酶、免疫毒素、免疫细胞因子、免疫粘附分子和免疫超抗原等。

化学偶联抗体

化学偶联抗体是指单克隆抗体与弹头药物通过化学交联剂的作用结合而成的治疗性抗体，已应用的弹头药物主要是放射性同位素、化学抗癌药物和生物毒素。

单克隆抗体与放射性同位素结合产生的免疫偶联物称为放射性免疫偶联物；单克隆抗体与化学抗癌药物结合产生的免疫偶联物称为化学免疫偶联物。单克隆抗体与毒素及酶结合产生的免疫偶联物则称为免疫毒素和免疫酶。

重组融合抗体

利用基因工程构建由抗体基因与其他效应分子（毒素、酶、细胞因子、粘附分子和超抗原等）基因组成的融合基因是抗体基因改造的主要方式；这种基因重组融合方式生产的蛋白在组成上是均一的，并且易于实现大规模生产。

3、部分重要单抗药物介绍

利妥昔单抗

在自身免疫性疾病形成过程中,B 细胞起重要作用。CD20 是前B 细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的表面抗原,参与调节B 细胞的生长和分化。

利妥昔单抗(美罗华)是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体,是第一个被FDA 批准用于临床治疗的单抗。进入人体后可与CD20 特异性结合导致B 细胞溶解,从而抑制B 细胞增殖,诱导成熟B 细胞凋亡,但不影响原始B 细胞。它能通过介导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)作用和抗体与CD20 分子结合引起的直接效应,包括抑制细胞生长,改变细胞周期以及凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞。

由于利妥昔单抗药物可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性,所以利妥昔单抗药物可以与其他治疗药物及治疗方式配合使用。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗为一种针对HER22/neu 的重组人源化IgG 单克隆抗体,能特异性识别Her22 调控的细胞表面蛋白HER22,使其通过内吞噬作用离开胞膜进入核体内,抑制其介导的信号转导,从而起到治疗肿瘤的作用。

美国FDA 于1999 年批准其上市,2002 年在我国上市，在与其他化疗联合应用时能明显提高治疗效果。

阿伦珠单抗

阿伦珠单抗是人源化、非结合型单抗,作用靶点为正常与异常B 淋巴细胞的CD52抗原,CD52 广泛分布于正常的B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞及T 淋巴细胞瘤细胞表面,在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤为丰富。

它与带CD52 的靶细胞结合后,通过宿主效应子的补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和细胞凋亡等机制导致细胞死亡。阿伦珠单抗作为一种作用机制独特的单克隆抗体,对源于B 和T 细胞的各种恶性肿瘤具有很好的治疗作用。

西妥昔单抗

西妥昔单抗为IgG1 单克隆抗体,是表皮生长因子受体拮抗剂,可与表达于正常细胞和多种肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合,并竞争性阻断EGF 和其他配体,如α2 转化生长因子(TGF2α)的结合。

它通过增加细胞周期抑制因子p27kip 使得细胞周期停留在G1 期;增加Bax 表达和减少bcl22表达,诱导癌细胞的凋亡;它还可减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)的产生。相关实验表明,西妥昔单抗可抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞的增殖,

但是对缺乏EGFR表达的肿瘤细胞则没有抗肿瘤效果,还发现西妥昔与化疗联用要优于单独化疗。

贝伐单抗