Cancer Letters | 韩泽广/王兰团队揭示ARID1A缺失通过破坏FXR-肠道菌群-胆汁酸轴驱动脂肪性肝炎和肝癌的新机制|复合物|王兰|肝癌|肠道菌群|胆汁酸|脂肪性肝炎|韩泽广

SWI/SNF （ Switch/sucrose non-fermentable ）是一种由多个亚基组成的 ATP 依赖的染色质重塑复合物，通过滑动、弹出或重构核小体，改变染色质紧密程度，调控 DNA 可及性，进而激活或抑制下游基因转录，在正常生理和肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。其中 ARID1A （ AT-rich interaction domain 1A ）编码了该复合物的关键亚基，在多种人类恶性肿瘤包括肝癌中高频突变，其突变类常导致蛋白功能丧失，因此一般被视为抑癌基因。但最近的研究发现， ARID1A 突变也在多种正常和衰老细胞包括在肝硬化患者中出现。有趣的是，在相同或相似的小鼠肝脏 Arid1a 缺失模型中，不同实验室甚至同一实验室产生不同的表型，或出现代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（ Metabolic dysfunction associated steatohepatitis , MASH ）甚至肝细胞癌（ Hepatocellular carcinoma , HCC ）；或仅有轻微的改变。这些结果提示外界环境包括肠道微生物等可能协同 Arid1a 缺失诱导产生 MASH 及 HCC 。

近日，上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广/王兰团队在Cancer Letters期刊发表了题为Arid1adeficiency promotes metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and hepatocellular carcinoma by disrupting the FXR-gut microbiota-bile acid axis的研究论文，通过小鼠肝脏Arid1a缺失模型，结合临床样本以及机制研究，发现ARID1A突变可以通过破环FXR-肠道菌群-胆汁酸轴促进MASH和HCC的新机制，同时实施多种干预手段减轻了MASH和HCC，该研究为携带ARID1A突变的患者提供了潜在精准治疗策略。

该研究首先通过广谱抗生素清除肠道微生物，发现 Arid1a肝脏特异性缺失小鼠的 MASH症状、肝脏肿瘤数量、大小及发生率以及炎症相关分子信号和DNA损伤程度明显降低，表明肠道微生物在Arid1a缺失相关的 MASH及HCC 发生发展过程中发挥关键驱动作用。进一步肠道菌群分析发现， Bacteroidia 和 Clostridia 等富含胆汁盐水解酶基因的菌群显著富集，BSH酶基因（如 bsh 1a、 bsh 1b）和胆汁酸 5β-还原酶基因（ baiCD ）的丰度亦明显增加，而使用万古霉素清除这些细菌后可以改善 MASH 症状。

为探讨胆汁酸代谢失衡的原因，该研究分析了小鼠的胆汁酸代谢产物谱，发现初级和次级胆汁酸有异常，其中初级胆汁酸牛磺胆酸（TCA）和次级胆汁酸牛磺脱氧胆酸（TDCA）过量生成。使用 TDCA 可触发 Ari d1a 缺失小鼠肝脏中性粒细胞浸润和肝星状细胞激活，加剧肝脏炎症和纤维化，而使用消胆胺促进胆汁酸排泄可缓解 MASH 。进一步，研究证实 ARID1A缺失会导致BRG1（SWI/SNF复合物的ATP酶亚基）在胆汁酸核受体 FXR 启动子区的结合能力显著减弱，染色质可及性受损，最终抑制 FXR 转录蛋白表达下降。FXR作为胆汁酸稳态的关键调控枢纽，其功能受损导致胆汁酸合成通路激活，而使用 FXR激动剂奥贝胆酸可减轻 MASH 症状。

此外，研究还发现肠道屏障功能障碍导致的细菌的大分子脂多糖（LPS）会在肝脏中累积，并通过TLR4通路加剧肝癌进展。

总之，该研究发现了ARID1A缺失通过破坏FXR-肠道菌群-胆汁酸轴驱动脂肪性肝炎和肝癌的新机制，基于该机制，采用三种不同层次的干预策略：使用万古霉素清除胆汁酸代谢菌、使用 FXR激动剂奥贝胆酸激活 Fxr 信号通路，以及使用消胆胺促进胆汁酸肠道排泄均能显著改善 Arid1a 缺陷小鼠的MASH病理进展，为携带 ARID1A 突变的患者提供了潜在的治疗策略。