撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T 细胞是一种被编程用于消灭癌细胞的活细胞药物。这些细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤等）中效果显著，但在占据癌症绝大多数的实体瘤中却未能奏效。其中的一个主要挑战在于实体瘤的抗原异质性，因此肿瘤无法被完全清除，从而导致了疾病的整体进展和复发。
理想的靶点应具备以下特性：1）在所有肿瘤细胞上表达；2）仅在可有可无的正常细胞上有限表达；3）在多种肿瘤类型中普遍存在。CD70有希望成为这样的靶点，其符合2）和 3）这两个特性，但其在实体瘤中的表达模式通常是不均一的，也就是并非所有的肿瘤细胞都表达 CD70，因此不符合 1）特性。
在含有部分 CD70 阳性肿瘤细胞的肿瘤中，那些显示 CD70 阴性的肿瘤细胞，可能实际上表达了 CD70，只是表达水平低于常规检测方法和常规 CAR-T 细胞的检测灵敏度。因此，如果所有肿瘤细胞都存在 CD70，即便其在部分肿瘤细胞中表达水平极低，那么，构建一种基于更灵敏受体的 CAR-T 细胞，仍可能清除整个肿瘤。
实体瘤的抗原异质性是癌症免疫疗法（包括 CAR-T 细胞疗法）面临的一个重大挑战。与 B 细胞恶性肿瘤中的 CD19 不同，目前尚未发现一种在实体瘤中普遍表达而在正常且重要细胞不表达在的靶点。
CD70是一个很有前景的实体瘤免疫治疗候选靶点，其在生理条件下仅限于免疫细胞亚群，但在许多类型的癌症中异常表达。
2026 年 2 月 26 日，CAR-T 细胞疗法先驱、哥伦比亚大学Michel Sadelain教授在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Sensitive CAR T cells redefine targetable CD70 expression in solid tumors 的研究论文。
该研究发现，实体瘤肿瘤细胞中 CD70 的异质性表达受表观遗传调控，其在单个细胞中可能高表达也可能极低表达，常规检测方法可能将极低表达显示为阴性。研究团队通过使用一种高灵敏度的 CD70 受体——共表达 CD80 和 4-1BBL以实现共刺激的HLA 非依赖性 T 细胞（HIT）受体，构建了CD70-HIT-T 细胞，有效地消除了能够逃逸传统 CAR-T 细胞的 CD70 异质性肿瘤（包括肾癌、卵巢癌和胰腺癌），这些发现为治疗多种实体瘤提供了潜在策略。
Michel Sadelain教授在 CAR-T 细胞疗法中取得了多项开创性突破，包括首次将 CD28 共刺激域引入 CAR 结构设计出第二代 CAR、证实了 CD19 可作为有效靶点等。近几年获得了包括科学突破奖、盖尔德纳奖、引文桂冠奖等科学大奖，被认为是诺贝尔奖的热门候选人。
在这项最新研究中，研究团队利用患者来源的异种移植瘤建立了肾癌、卵巢癌和胰腺癌中 CD70 异质性的代表性肿瘤模型，以研究实体瘤中 CD70-CAR-T 细胞耐药的机制。传统的 CD70-CAR-T 细胞设计选择性地消除了 CD70 阳性肿瘤细胞，但未能根除 CD70 阴性肿瘤细胞，这与临床观察结果一致。
传统的 CAR 受体灵敏度有限，只有在细胞表面的抗原表达水平足够高时才能识别并激活 CAR-T 细胞的杀伤作用，例如该研究中的 CD70，其在部分肿瘤细胞中表达水平极低，因此能够逃逸传统 CAR-T 细胞，导致肿瘤复发。
研究团队构建了经过特殊设计的、具有超高灵敏度的 CD70 受体——共表达CD80和4-1BBL以实现共刺激的HLA 非依赖性 T 细胞（HIT）受体，HIT 受体的抗原识别区域被工程化改造，使其对靶抗原（例如 CD70）具有极强的结合力，即使肿瘤细胞表面只有极少的抗原分子，HIT 受体也能牢牢地抓住它们。这种高亲和力的结合能够触发更强烈、更有效的 T 细胞激活信号。这意味着，即便是 CD70 表达极低的肿瘤细胞，HIT-T 细胞也能被有效激活并执行杀伤功能。
结果显示，CD70-HIT-T 细胞能够有效根除所有三种肿瘤类型（肾癌、卵巢癌和胰腺癌）的 CD70 异质性肿瘤。
研究团队进一步证实，看似 CD70 阴性的肿瘤细胞，实际上由于 EZH2 介导的 H3K27me3 而存在表观遗传沉默，从而保留了残余的 CD70 表达，这解释了其对 CAR 抵抗但对 HIT 敏感。
为了确定 CD70 在原发性肾癌患者的肿瘤中是否受到表观遗传调控，研究团队在单细胞水平上对 CD70 染色质可及性和转录表达进行了分析，结果显示，具有明显 CD70 阴性的患者肿瘤细胞表现出与患者来源的异种移植模型相似的表观遗传特征，这表明其存在 CD70 的低水平表达和对 HIT 的敏感性。为了评估正常组织中低于常规检测方法检测限的低水平表达，研究团队使用 CD70 染色质可及性作为预测 HIT 反应性的替代指标。CD70 在大多数成年人正常组织中几乎不存在（但不包括激活的免疫细胞，这些细胞在激活后会获得 CD70 表达）。与这些发现一致，在细胞毒性试验和人源化模型的体内实验中，CD70-HIT-T 细胞的毒性并不高于 CD70-CAR-T 或 CD19-CA-T 细胞，进一步验证了染色质可及性预测以及 CD70-HIT-T 细胞的安全性。
利用敏感的 CAR-T 细胞克服实体瘤抗原异质性
总的来说，这项研究表明，在 CD70 异质性实体瘤中，通过标准检测方法可能有些肿瘤细胞看起来是 CD70 阴性的，但实际上 CD70 在几乎所有的肿瘤细胞中都有表达，因此，CD70 是一个极好的免疫治疗靶点，但前提是必须使用高度敏感的靶向受体。该研究进一步揭示了仔细研究 CAR 靶点表达调控的价值，正如该研究中对 CD70 所展示的那样，表观遗传调控可能驱动不同部位的差异表达，决定对不同 CAR 设计的反应性，并为改进的靶向策略设计提供信息。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7378
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