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肝脏具有很神奇的再生能力。
小鼠肝脏被切除约70%后，残余组织可以迅速生长，最终恢复至接近原来的质量。
不过，科学家并不清楚肝脏如何知道自己丢失了多少组织，又如何决定哪些肝细胞率先进入细胞周期。
今天，由西安交通大学第一附属医院王胜鹏/Stefan Offermanns/张谞丰/袁祖贻，联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌等研究人员，共同在《科学》杂志上发表了一篇重要研究论文[1]。
他们发现，肝小叶第2区的DPP4阳性肝细胞，可以通过机械敏感离子通道PIEZO1感知肝切除后的组织张力，并利用PIEZO1-NFATC3-IGFBP2信号启动增殖、推动肝脏再生。
西安交通大学医学院第一附属医院张英是论文的第一作者。
肝小叶具有明确的空间分区：靠近门静脉的第1区肝细胞主要负责糖异生和脂肪酸氧化；靠近中央静脉的第3区更擅长糖酵解、脂质合成和药物代谢；位于两者之间的第2区，近年来被认为是肝脏日常更新和损伤修复的重要细胞储备。
研究人员重新分析了人和小鼠再生肝脏的单细胞数据，发现DPP4在表达增殖标志物的肝细胞中显著富集。空间转录组显示，DPP4主要分布于第2区，并延伸至部分第3区。
为了追踪这些细胞的去向，研究人员构建了给DPP4阳性细胞及其后代加上荧光标记的小鼠模型。正常情况下，这些细胞会缓慢扩增并参与肝细胞更新。在切除约70%的肝脏后，它们从第2区迅速增殖，形成越来越大的细胞克隆，随后向第1区和第3区扩展。
由于肝细胞经常通过体积增大或多倍体化适应压力，单纯观察细胞数量容易误判。因此，研究人员使用低剂量标记和三维重建，区分单个肥大细胞与真正发生分裂的相邻细胞。结果显示，DPP4阳性肝细胞在肝切除后反复分裂，到第7天已形成跨越多个区域的细胞簇。
那第2区肝细胞为何拥有更强的再生能力呢？
一般而言，在肝切除后，残余肝细胞会先增大，以快速补偿功能。研究人员发现，三个区域的肝细胞都会增大，第2区的变化最明显。该区域肝细胞的肌球蛋白轻链磷酸化水平提高约3倍，提示细胞皮层张力增强；机械敏感荧光探针显示，DPP4阳性细胞的膜张力也高于周围细胞。
原子力显微镜进一步显示，肝切除后第2区组织硬度从约2.43kPa升高至4.53kPa，接近原来的两倍，第1区和第3区没有出现同样幅度的变化。由此，第2区成为肝脏再生初期最突出的力学热点。
上述发现也为机械敏感离子通道PIEZO1的出场，提供了逻辑基础。
当细胞膜受到牵拉或压力时，位于细胞膜上的PIEZO1会开放，并允许钙离子进入细胞。研究人员发现，PIEZO1恰好富集于第2区DPP4阳性肝细胞。也就是说，物理压力最强的区域，同时拥有较高密度的机械感受器。
在培养的肝细胞中，PIEZO1激动剂Yoda1可以诱导钙离子内流；细胞生长在较硬的基质上时，这种反应更强，细胞增殖也随之增加。敲低PIEZO1或者使用抑制剂Dooku1后，硬基质和Yoda1促进增殖的作用消失。
随后，研究人员首先在DPP4阳性细胞中敲除Piezo1。肝切除后，这些细胞的增殖和克隆扩张大幅减少，肝脏质量恢复变慢，组织损伤指标升高。
由于DPP4还可以出现在第3区和少量非实质细胞中，研究人员又利用双重重组系统，将Piezo1敲除严格限制在第2区肝细胞。结果依然相同：第2区细胞无法充分增殖，肝脏再生受阻。通过短期沉默Piezo1或给予Dooku1，也得到一致结果。相反，敲除肝窦内皮细胞中的Piezo1没有明显影响再生，说明主要作用发生在肝细胞内部。
在诱导的第3区损伤模型中，邻近的第2区DPP4阳性肝细胞会快速增殖，向中央静脉区域扩展并重建受损组织。敲除Piezo1后，坏死持续存在，急性和反复损伤后的肝脏质量恢复均受到影响。
接下来要解决的问题是，PIEZO1打开之后，机械信号是如何传入细胞核的？
研究人员发现，PIEZO1介导的钙离子内流会激活钙调神经磷酸酶，促进转录因子NFATC3进入细胞核；NFATC3随后结合IGFBP2启动子，增加IGFBP2表达，并推动肝细胞进入细胞周期；YAP和TAZ等经典机械转导因子也受到PIEZO1部分调控。
敲低IGFBP2后，Yoda1促进细胞增殖的作用消失。此外，在第2区Piezo1缺失小鼠中重新提高Igfbp2表达，可以将肝细胞增殖和肝脏质量恢复至接近正常水平。这完成了从机械力、PIEZO1到IGFBP2和肝脏再生的因果链。
研究人员还构建了PIEZO1功能增强小鼠，在增强第2区肝细胞的PIEZO1活性后，肝切除和四氯化碳损伤均引起更强的IGFBP2表达、肝细胞增殖和组织修复。这说明PIEZO1除了参与再生，其活性强弱还可以调节再生速度。
总的来说，这项研究不仅解开了肝脏生物学中长期存在的“肝脏体积控制”之谜，还首次确立了宏观物理力学与肝脏微观分区再生的直接联系，并精准定位了肝小叶第2区DPP4阳性肝细胞及其PIEZO1-IGFBP2机械传导轴，在器官再生中的核心启动作用。
在临床转化意义上，由于肝脏物理特性的改变能够可靠地反映肝脏损伤的进展，靶向这一对受损、僵硬微环境高度特异的机械感知通路，不仅能为急性损伤或慢性肝病患者提供一种促进组织修复的新策略，还能巧妙避开全身性应用生长因子可能带来的致癌风险，从而展现出更强的作用特异性和更安全、更广阔的治疗窗口。
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参考文献：
[1].Zhang Y, Sun Y, Xu G, et al. Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration. Science. 2026;393(6806):eaef0825. doi:10.1126/science.aef0825
[2].Maeso-Diaz R, Diehl AM. The mechanics of liver regeneration. Science. 2026;393(6806):36-37. doi:10.1126/science.aei7784
本文作者丨Biotalker
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