胃癌（GC）仍然是全球重大健康挑战，凸显了对有效治疗策略的迫切需求。近年来，铁蛋白自噬驱动的铁死亡已成为一种有前景的抗癌途径，然而，强效的药理学诱导剂及其作用机制仍有待深入探索。本研究旨在探讨丹参酮I（Tan I），一种具有生物活性的二萜醌类化合物，是否通过铁蛋白自噬依赖性铁死亡发挥抗胃癌作用，并阐明其潜在的分子机制。
2026年7月23日，浙江中医药大学药学院开国银、中国科学院杭州医学研究所覃江江团队在Phytomedicine（IF=11.3）发表题为“Tanshinone I as a novel ferritinophagy inducer triggers ferroptosis to suppress gastric cancer growth”的研究文章，发现丹参酮I（Tan I）通过靶向E3泛素连接酶HUWE1，阻断其对NCOA4的泛素化降解，从而稳定NCOA4蛋白并激活铁蛋白自噬，导致胃癌细胞发生铁死亡。在体内原位和患者来源异种移植模型中，Tan I在耐受剂量下显著抑制胃癌生长，证实其作为新型铁死亡诱导剂在胃癌治疗中的潜力。
方法
通过药理学挽救实验、流式细胞术、共聚焦显微镜和透射电子显微镜评估铁死亡诱导效应。机制研究采用定量蛋白质组学、免疫荧光染色、免疫印迹以及蛋白质稳定性和泛素化分析。靶点鉴定与验证采用有限蛋白酶解-质谱联用、细胞热漂移测定、药物亲和反应靶标稳定性技术、计算建模、免疫共沉淀及遗传操作等手段。此外，还在原位肿瘤模型和患者来源异种移植（PDX）模型中进一步评估了Tan I的抗肿瘤疗效。
结果
Tan I被鉴定为胃癌细胞中铁死亡和铁蛋白自噬的有效诱导剂，表现为细胞内不稳定铁离子和脂质活性氧增加、特征性线粒体形态异常，且铁死亡抑制剂可部分逆转Tan I诱导的细胞毒性。在机制层面，Tan I破坏了E3泛素连接酶HUWE1与铁蛋白自噬货物受体NCOA4之间的相互作用，从而减弱HUWE1介导的NCOA4泛素化及蛋白酶体降解。NCOA4的稳定化促进了铁蛋白的周转，导致铁过载、脂质过氧化、线粒体功能障碍，最终引发铁死亡性细胞死亡。值得注意的是，敲低HUWE1可模拟Tan I诱导的关键铁死亡表型，而HUWE1过表达或NCOA4敲低则能缓解这些效应。重要的是，在可耐受剂量下，Tan I在原位和PDX模型中均显著抑制了肿瘤生长，同时在体内同步激活了铁蛋白自噬和铁死亡相关标志物
结论
通过靶向HUWE1-NCOA4轴，Tan I诱导了铁蛋白自噬依赖性铁死亡，并发挥了强效的抗胃癌活性，凸显其作为基于铁死亡癌症治疗先导化合物的潜力。
Graphical abstract
总之，作者证明Tan I在体外和体内均能作为铁蛋白自噬的强效诱导剂，并触发胃癌细胞发生铁死亡。通过采用无偏倚的有限蛋白酶解-质谱联用（LiP-MS）技术，作者鉴定了HUWE1作为Tan I的分子靶点。在机制上，Tan I破坏了HUWE1与NCOA4之间的相互作用，从而抑制HUWE1介导的NCOA4泛素化及其后续降解，导致NCOA4稳定化并增强铁蛋白自噬。这些发现揭示了Tan I通过HUWE1-NCOA4轴发挥抗肿瘤活性的一个此前未被充分认识的机制，并突显了其作为胃癌治疗中具有前景的治疗策略和先导化合物的潜力。
Highlights
• Tan I 靶向HUWE1并破坏HUWE1介导的NCOA4泛素化增加NCOA4稳定性。
• 遗传学证据证实HUWE1-NCOA4 轴调控铁死亡性细胞死亡。
• Tan I 诱导线粒体铁过载和功能障碍，其中部分由MFRN2 介导。
• Tan I 在体内抑制胃癌生长，且与铁死亡激活相关联。
文献链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711326008767
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