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新型长效生长激素最新研究数据显示其优效于短效生长激素，有望改善中国生长激素缺乏症患儿的治疗困境。
2022年12月17日，中华医学会第二十七次全国儿科学术大会拉开序幕，本届大会上公布了新一代长效生长激素隆培促生长素的中国3期临床试验结果。2022年12月19日，围绕该研究内容进行探讨的专题会顺利召开。
此次专题会由华中科技大学同济医学院附属同济医院罗小平教授与浙江省儿童医院傅君芬教授共同担任主席，与首都医科大学附属北京儿童医院巩纯秀教授，郑州市儿童医院卫海燕教授，成都市妇女儿童中心医院程昕然教授，湖南省儿童医院钟燕教授和江西省儿童医院杨玉教授（以上排序不分先后）一同进行了以患者为中心的长效生长激素研发探讨，为广大同道深度解读了隆培促生长素中国3期临床试验主要研究结果。
图 罗小平教授开场致辞
罗小平教授在会议开场致辞中谈到，在前一天的大会论文发言中，他代表全国多中心研究团队公布了隆培促生长素中国3期临床试验52周关键研究结果：头对头证实了每周一次隆培促生长素非劣效且优效于生长激素日制剂，安全性与生长激素日制剂相当。这一结果与其全球关键性3期研究（heiGHt研究）的结果一致，显示了隆培促生长素治疗生长激素缺乏症（GHD）儿童具有显著的疗效和良好的安全性。那么，为什么隆培促生长素在每年减少300多次注射的情况下，仍然可以达到比需要每天注射的生长激素日制剂更优的临床疗效？罗小平教授请出了来自首都医科大学附属北京儿童医院的巩纯秀教授为听众解读这一令人兴奋的结果。
基于“暂时连接”技术，新一代长效生长激素疗效新升级
GHD是导致儿童身材矮小的重要原因之一，目前主要的治疗方法为外源性生长激素替代治疗。早期的GHD治疗药物以生长激素日制剂为主，尽管每日生长激素治疗为儿童提供了达到正常标准身高的潜力，但真实世界的结果却没有达到预期[1]。调查显示，高频率的注射导致患儿及其家属对于生长激素日制剂的依从性不佳，从而影响疗效[2,3]。因此，长效生长激素产生和发展，有望通过降低注射频率以改善患儿长期治疗依从性问题。
随着药物研发水平的提高，长效生长激素制备工艺也不断进步。本次专题会巩纯秀教授基于TransCon（Transient Conjugation）暂时连接技术平台，介绍了新一代长效生长激素——隆培促生长素的特点和临床优势。
巩纯秀教授首先对TransCon（暂时连接）这一创新技术平台[1,4-6]进行了介绍：
图 巩纯秀教授介绍TransCon连接结构
原型药物通过连接结构与载体分子暂时结合，形成无活性且能够避免被清除的前药。
前药注射到体内后，连接结构以非酶依赖性在生理pH和体温下，以特定的速率自动解离，将未经修饰的原型药物以可控的速率缓慢释放。
被缓慢释放出的原型药物，与受体结合发挥治疗作用。
连接结构和载体分子可直接经肾脏排出体外。
同时，巩纯秀教授也介绍了另外两个在研用于甲状旁腺功能减退症（HP）和软骨发育不全（ACH）的创新治疗药物TransCon PTH和TransCon CNP。
隆培促生长素是第一个基于TransCon暂时连接技术平台的创新药物，已于2021年在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准上市，也有望成为基于TransCon暂时连接技术平台研发的第一个在国内上市的创新药物，可释放未经修饰的天然生长激素，与生长激素日制剂具有类似的组织分布和药物暴露特征（如Cmax，一周给药的AUC）。巩纯秀教授通过介绍隆培促生长素中国3期研究结果表示[7]，隆培促生长素在主要研究终点52周年化生长速率（AHV）优效于生长激素日制剂，这与其全球3期临床研究结果一致，且安全性与日制剂相当，耐受性良好。巩纯秀教授总结道，基于TransCon暂时连接技术研发的隆培促生长素，与生长激素日制剂相比，其所释放的未经修饰的天然生长激素分子可产生较高的IGF-1应答；同时，未经修饰的生长激素分子保持了与内源性生长激素一致的分子量（22KD），理论上可进入骨骺生长板发挥直接作用，这可能是隆培促生长素成为目前首个临床研究证实优效于日制剂的长效生长激素的主要原因。
以患者为本，中国数据凸显新型长效生长激素治疗优势
在随后“以患者为中心的长效生长激素研发探讨”为主题的讨论环节中，对于我国GHD的治疗现状和管理痛点，卫海燕教授表示，由于家长对GHD仍缺乏正确、全面的认识，临床因就诊延迟从而影响患儿最终治疗效果的情况仍普遍存在。此外，患儿家属对生长激素治疗存在一定的误区以及对生长激素长期注射治疗依从性、安全性的顾虑，也使得GHD患儿的治疗往往会错过最佳时机。卫海燕教授指出，以隆培促生长素为代表的新型长效生长激素的不断研发和问世，是以患者为中心改善生长激素治疗依从性的有效手段，预期将对GHD患儿的规范治疗带来很大的帮助。
对于隆培促生长素中国3期临床研究带来的启示，程昕然教授则提出了三个关注：
关注长效技术：暂时连接技术延长了生长激素的作用，且不改变分子结构，本次临床试验数据结果表明，该长效技术确保了安全性和疗效，使隆培促生长素成为具有“天然作用”的长效生长激素。
关注双重机制：目前大部分长效生长激素通过提高IGF-1水平的间接作用来改善身高。隆培促生长素是目前首个临床研究证实优效于日制剂的长效生长激素，除了更高的IGF-1应答带来的更好的间接促进生长作用外，其缓慢释放的天然生长激素对生长板直接作用可能也在身高改善中发挥了重要的作用。
关注身高以外的获益：生长激素除了与身高相关外，还参与体内多种代谢路径，生长激素受体几乎存在于所有身体组织中。从机制上讲，未经修饰的生长激素的分子没有增大，不影响组织分布和受体结合，因此，希望未来能够看到隆培促生长素改善生长激素缺乏导致的其他病理变化的证据。
隆培促生长素是新一代长效生长激素，继全球3期临床研究之后，刚刚发布的中国3期临床研究结果为该药物优于日制剂生长激素的卓越疗效再次提供了有力证据，对此，钟燕教授指出，在确保疗效安全情况下，长效生长激素是患者更容易接受的理想治疗方案。作为参与隆培促生长素的中国3期临床研究的研究者，湖南省儿童医院入组的快速完成也体现了患儿家长对减少注射需求的渴望。患儿家长也更关心该药物的使用便利性和是否方便携带，据了解，在美国已上市的隆培促生长素有非常先进的双腔预填充注射系统，可以实现自动复溶、自动注射，患儿及家长使用起来更加简单。与此同时，还能在室温下稳定储存6个月，说明其具有非常好的稳定性，解决了家长使用其他生长激素时需要考虑低温保存的问题和困扰，药物的储存和携带也更方便。总的来说，本次临床试验数据结果表明，隆培促生长素在GHD患儿的治疗中优势明显，即有确证的优效性和安全特征，也方便患儿每周使用。
一直以来，国家都非常重视儿童生长发育的管理，《“健康中国2030”规划纲要》、《健康中国行动（2019-2030年）》等多项纲领性文件都将促进儿童健康作为重要目标任务，强调加强儿童健康服务，实施健康儿童计划，加强儿童早期发展等。《健康儿童行动提升计划（2021—2025年）》中提出，到2025年5岁以下儿童生长迟缓率控制在5%以下。如今，长效生长激素隆培促生长素的中国数据公布，其对于GHD患儿治疗的优势将有利于儿童生长迟缓率的控制，符合国家对儿童健康管理的发展规划。
提及长效生长激素的应用前景，杨玉教授表示，长效生长激素主要用于GHD患儿，是目前常见的有效治疗药物。基于其疗效和安全性，该药还可以考虑在其他类型矮小症中的应用，如特发性身材矮小的儿童。此外，杨玉教授也希望长效生长激素的未来研发能从剂型和注射装置上得到进一步创新，使得患者的治疗体验和生活质量得到改善，同时也期待该类药物能为特纳综合征、成人GHD、软骨发育不全等患者提供治疗可能，长效生长激素未来可期。
图 讨论环节
期待早日获批，造福更多患儿
隆培促生长素通过TransCon暂时连接技术平台，能够实现每周一次注射给药的同时，不改变其原型药物——生长激素的分子结构，以内源性生长激素的形式发挥生理作用。本次儿科年会上公布的中国3期临床研究结果是继去年发布的全球3期研究结果后，再次证实了隆培促生长素是目前唯一优效于短效日制剂的长效生长激素，同时安全性与日制剂相当，耐受性良好。
图 傅君芬教授对会议进行总结
会议的最后，由傅君芬教授总结致辞，再次表示了对基于TransCon暂时连接技术平台开发的三款用于内分泌疾病的创新治疗药物的期待，并祝贺维昇公司隆培促生长素中国3期临床研究获得圆满成功，期待早日获批，为中国患儿和医生提供更多、更好的选择。
参考文献：
[1]Thornton PS, et al. Weekly Lonapegsomatropin in Treatment-Naïve Children With Growth Hormone Deficiency: The Phase 3 heiGHt Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3184-3195.
[2]Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for short children: what have we achieved? J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(12):4307-4316.
[3]Fisher BG, et al. Understanding the growth hormone therapy adherence paradigm: a systematic review. Horm Res Paediatr. 2013;79(4):189-196.
[4]SKYTROFA. Prescribing information. Ascendis Pharma, Inc.; 2021.
[5]Sprogøe K, et al. The rationale and design of TransCon Growth Hormone for the treatment of growth hormone deficiency. Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):R171-R181.
[6]Chatelain P, et al. A Randomized Phase 2 Study of Long-Acting TransCon GH vs Daily GH in Childhood GH Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1;102(5):1673-1682.
[7]Deal CL, et al. Efficacy and Safety of Weekly Somatrogon vs Daily Somatropin in Children With Growth Hormone Deficiency: A Phase 3 Study. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jun 16;107(7):e2717-e2728.
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