不受控制的病毒复制和过度的炎症是感染病毒的宿主死亡的主要原因。因此，抑制细胞内病毒复制和产生先天细胞因子是宿主对抗病毒感染的关键策略，需要精细调控以消除病毒，同时避免有害的炎症。E3连接酶在调节病毒复制和随后的先天细胞因子产生中的作用仍有待充分研究。
2023年7月4日，浙江大学/中国医学科学院/北京协和医学院/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在Cell Death & Disease在线发表题为“E3 ligase HECTD3 promotes RNA virus replication and virus-induced inflammation via K33-linked polyubiquitination of PKR”的研究论文，该研究报道了E3泛素蛋白连接酶HECTD3的缺乏导致体外和体内RNA病毒清除加速和炎症反应减少。
在机制上，HECTD3与dsRNA依赖性蛋白激酶R (PKR)相互作用并介导PKR的Lys33连接的泛素化，这是PKR的第一个非蛋白水解泛素修饰。这一过程破坏了PKR的二聚化和磷酸化以及随后的EIF2α活化，从而导致病毒复制加速，但促进了PKR-IKK复合物的形成和随后的炎症反应。这一发现表明，一旦药理抑制，HECTD3是同时抑制RNA病毒复制和病毒诱导炎症的潜在治疗靶点。
另外，2023年5月20日，海军军医大学/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity在线发表题为“Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation”的研究论文，该研究表明代谢酶Suclg2可以通过抑制Lactb琥珀酰化维持树突状细胞diffDCs的耐受性。该研究发现琥珀酸-辅酶A连接酶亚基β-Suclg2是一种关键的代谢酶，通过阻止NF-κB信号激活，将成熟DCs的促炎状态重编程为耐受性表型。diffDCs在向成熟DCs分化的过程中下调琥珀酸水平，增加Suclg2的表达。suclg2干扰破坏了diffDCs诱导T细胞凋亡的耐受性功能，增强了diffDCs中NF-κB信号的激活和炎症基因CD40、Ccl5和Il12b的表达。此外，该研究发现在lysine 288残基琥珀酰化被Suclg2抑制的diffDCs中，Lactb是NF-κB信号转导的一个新的正调节因子。该研究表明Suclg2是维持diffDCs免疫调节功能所必需的代谢酶，为DCs免疫和耐受代谢调节的机制提供了新的认识。
2023年4月18日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟在Trends in Cell Biology在线发表了题为“Glucose metabolism of TAMs in tumor chemoresistance and metastasis”的综述论文，该综述总结了糖代谢对TAM的影响：（1）TAM中葡萄糖代谢的增加导致多种肿瘤代谢物的积累，这些代谢物通过调节基因表达和信号转导表现出强大的促肿瘤能力；（2）葡萄糖摄取也促进o- glcn酰化和其他翻译后修饰，促进TAM的促肿瘤极化和功能；（3）葡萄糖代谢协调TAMs与TME中各种类型细胞之间的相互作用，形成一个促进肿瘤进展的复杂网络；（4）靶向葡萄糖代谢是将TAM从促肿瘤功能转变为抗肿瘤功能的一种有希望的癌症治疗策略。
2023年2月15日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在Cell Reports在线发表题为“RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex”的研究论文，该研究为核小体重塑、炎症和泛素化之间的相互作用提供了机制上的见解，并强调了E3泛素连接酶在控制炎症反应的程度和持续时间方面的重要作用。
2023年1月18日，海军军医大学/中国医学科学院北京协和医学院/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Glycosyltransferase Extl1 promotes CCR7-mediated dendritic cell migration to restrain infection and autoimmunity”的研究论文，该研究表明糖基转移酶Extl1促进CCR7介导的树突状细胞迁移以抑制感染和自身免疫。该研究为CCR7触发的DC迁移在免疫和耐受性中的调控提供了机制见解，并为治疗感染性和自身免疫性疾病提供了潜在的靶点。
2023年1月5日，海军军医大学曹雪涛与刘娟在Cell Research杂志在线发表题为“RBP–RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的综述文章，这篇综述总结和讨论了RBP-RNA相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的功能及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
当被RNA病毒感染时，宿主引发先天抗病毒反应来消灭病毒，然后解决病毒感染引起的炎症以维持体内平衡。在识别以传入病毒基因组的形式或通过病毒RNA复制产生的病毒RNA传递到细胞质后，宿主可以通过三个过程消除病毒。Rig-I样受体(RLRs)识别细胞质中病毒来源的致病RNA，激活下游信号，最终诱导I型干扰素和炎症因子的产生，从而引发抗病毒反应。寡聚腺苷酸合成酶(OASs)识别病毒来源的RNA，促进RNAase L的二聚化和激活，降解病毒RNA，从而抑制病毒复制。蛋白激酶R (Protein Kinase R, PKR)识别病毒源性RNA，促进自身二聚化和自磷酸化，激活真核翻译起始因子2α (EIF2α)介导的蛋白翻译抑制和细胞凋亡，最终限制病毒的细胞内复制。通过上述机制的协同作用消除病毒复制，避免过度炎症是抗病毒免疫应答的最佳结果，其内部调控机制有待进一步阐明。
PKR是一种由551个氨基酸组成的蛋白质，包含一个C端激酶结构域和两个N端双链RNA结合基序(dsRBMs)。dsRNA分子通过dsRBM被PKR识别，导致PKR二聚化和自磷酸化，导致其活化。PKR的激活除了通过磷酸化EIF2α抑制蛋白翻译外，还通过NF-κB、P53和FADD/caspase8信号调控炎症、细胞增殖和细胞死亡，从而在稳态调节中发挥关键作用。然而，PKR的激活是如何通过翻译后修饰尤其是泛素化调控的，尚不清楚，需要进一步阐明。
HECTD3缺乏损害先天反应并限制病毒在体内的传播（图源自Cell Death & Disease）
蛋白质的泛素修饰在免疫应答的调控中起着关键作用。E3连接酶介导底物蛋白的泛素化，导致底物蛋白功能的改变。一些E3s已被报道在先天抗病毒反应中发挥重要作用，但它们在抗病毒信号传导中的重要性仍需要进一步研究。例如，据报道，HECTD3可以催化TRAF3的K63连接的多泛素化，从而促进TRIF/STING介导的先天抗菌和抗致病性DNA免疫反应。然而，目前尚不清楚HECTD3是否在抗致病性RNA反应中起作用，或者在先天免疫反应中，HECTD3是否介导K63连接的多泛素化和TRAF3以外底物的泛素化。
在感染水疱性口炎病毒(VSV)的RAW264.7细胞(GEO accession number GSE72077)中，E3连接酶的mRNA表达下调。该研究提供了体外和体内证据，证明了HECTD3在促进RNA病毒复制和病毒诱导炎症中的关键作用。该研究发现，HECTD3与PKR结合并催化K33连接的PKR多泛素化，从而抑制PKR的二聚化和磷酸化，从而剥夺其抑制病毒复制的能力。另一方面，K33连接的PKR更倾向于与IKK信号体形成复合物，激活下游先天炎症信号。总之，该研究结果为了解HECTD3促进病毒复制和病毒诱导炎症的机制提供了新的思路，并提出了一个潜在的靶点，可以通过药物抑制来抑制病毒感染和先天炎症。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05923-9
热门跟贴