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一直以来，糖尿病都被认为是“慢性杀手”，各类药物层出不穷，但糖尿病至今仍无法治愈。人们期待在控制血糖之外找到逆转或缓解糖尿病的“良药”，这或将避免或延缓包括卒中、心血管、肾病、眼病、糖尿病足、认知障碍等一系列严重并发症的发生和发展。
令人欣喜的是，随着药物研发的不断推进，糖尿病治疗的困局一次次有望被打破，而中国原研也在其中贡献着不可或缺的力量：一款全球首创、中国首发的创新药——葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）为糖尿病控制和缓解带来希望的“曙光”。这款创新药如何“剑指”糖尿病核心病理机制，为患者带来更深层次的获益？研发背后有哪些不为人知的故事？“医学界”总裁说栏目特邀华领医药创始人、CEO陈力博士娓娓道来。
从着眼GK到重塑血糖稳态，
逐梦背后的前瞻决策与系统思考
解决临床未解决的难题，是新药研发的初衷，对于多格列艾汀也不例外。早在研发伊始，华领医药就确立用一种全新机制来实现血糖控制甚至缓解糖尿病的目标，靶点直指葡萄糖激酶 （GK） 。GK集感知、传递功能于一体，可敏锐地感知葡萄糖浓度的变化，启动血糖调控核心器官 （胰腺、肝脏、肠道） 的升糖/降糖机制，适时调节胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1 （GLP-1） 等控糖激素的分泌，以及肝糖原的合成或分解，介导葡萄糖的存储与利用，从而维持血糖稳态，可谓是真正的调糖之“芯”[1]。而2型糖尿病患者普遍存在GK损伤，GK功能显著降低。
陈力博士告诉“医学界”，2013年，华领医药启动第一项临床试验时就开始关注如何通过多格列艾汀这一GKA来修复2型糖尿病患者受损的GK功能缺陷，提高GK的活性和表达，从而调节胰岛素、胰高糖素和GLP-1等控糖激素的分泌。
2016年，陈力博士在《药学进展》上撰文，提出对2型糖尿病治疗的更深层次思考，即需要明鉴病理因素，改善机体功能[2]。无独有偶，美国糖尿病学会 （ADA） 也在其官方杂志Diabetes Care上提出要重新认识糖尿病，以胰岛β细胞功能作为核心，建立糖尿病管理系统，用稳态调节的概念来改善胰岛β细胞功能和减少胰岛素抵抗等问题[3]。
2022年，同期登顶《自然·医学》上的多格列艾汀两项三期注册临床试验 [SEED（播种）和DAWN（黎明）研究] 结果均显示[4-5]，初发或二甲双胍足量治疗失败的2型糖尿病患者在服用一段时间多格列艾汀后，一方面胰岛素分泌时相由滞后状态前移到正常状态，提示机体的葡萄糖敏感性提高；另一方面，餐后两小时血糖值下降明显，提示肝脏的胰岛素敏感性增加、胰岛素抵抗减少。这两方面正是人体血糖稳态得以维持的核心。
由此，华领医药团队提出的下一个假想：当血糖稳态的核心功能被改善后，能否恢复稳态的正常运作？修复稳态的结果能否意味着实现糖尿病缓解 （编者注：按ADA发布的《2021共识报告：缓解2型糖尿病的定义和解释》，将停用降糖药物至少3个月后，糖化血红蛋白<6.5%作为缓解的诊断标准[6]） 甚至在未来治愈糖尿病？这个假想的实现，无疑是无数糖尿病研究者和诊疗者的梦想，DREAM （逐梦） 研究应运而生。
DREAM研究[7]是由参与上述三期注册临床试验SEED 研究的部分研究者发起、华领医药支持的、非药物干预的观察性临床研究，在中国5家研究中心、共69例患者中开展。DREAM研究主要考察参与SEED研究的部分患者血糖达标后，在不服用任何降糖药物、仅采用生活方式干预的情况下，其后至少52周的糖尿病控制情况。结果显示，受试者停药后，52周时糖尿病缓解率为65.2% （研究中糖尿病缓解定义：血糖控制稳定，HbA1c低于7.0%或处于7.0%-8.0%，并与DREAM研究入组时测量的值一致，根据Kaplan-Meier生存分析得出；按照前文中ADA发布的糖尿病缓解定义计算，研究中受试者12周时糖尿病缓解率为52.0%） ，且糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后两小时血糖水平持续得到控制，β细胞功能维持稳定。此外，DREAM研究中实现停药缓解的患者，自从接受多格列艾汀治疗后，葡萄糖敏感性和胰岛素早相分泌都得到改善。
临床数据证实了多格列艾汀的使用为部分初发2型糖尿病患者成功重塑了血糖稳态。更值得一提的是，中国临床研究者团队还超前地使用了持续葡萄糖监测 （CGM） 来测得葡萄糖目标范围内时间 （TIR） ——DREAM研究的5个中心有2个使用了该技术。结果显示，2型糖尿病患者接受多格列艾汀治疗后，TIR从60%升至80%以上[7]。
TIR是指24 h内葡萄糖在目标范围内 （血糖通常为3.9~10.0 mmol/L） 的时间所占的百分比，可由 CGM 数据或自我血糖监测 （SMBG） 数据 （至少每日 7 次血糖监测） 计算。TIR可以评估血糖波动情况的改善，这对并发症管理起到了非常重要的作用。国际上直到2019年，才将TIR作为新的血糖评价指标[8]，DREAM研究的发起还要早于此，可见多格列艾汀研发过程的每一个重大决策背后都彰显了研究者们与华领团队极具前瞻性的独特判断。
除了前瞻性的独特判断，多格列艾汀的成功研发还与根植在陈力博士心中的中国哲学的系统论思想关系密切。他认为，人体自身是一个体系，是内部环境应对外部变化的动态平衡，人体内的器官组成部分必定相互作用。因此，华领医药的研发策略并不是将多格列艾汀在血糖稳态调节中的每一条通路去“各个击破”，而是用“一靶多点”的思想来整体解释与探究。
图 GK在胰腺β细胞中的作用机制[1]
从血糖控制到糖尿病缓解，
重塑认知与治疗目的
多年来，糖尿病治疗着眼于血糖控制，评价指标也偏重于空腹血糖和糖化血红蛋白。陈力博士认为，要真正实现糖尿病缓解，还要回归到改善胰岛功能和恢复血糖稳态中来，这才是治标治本的逻辑。
2021年，中美两国学术界均发布共识[6,9]，来深入探讨糖尿病缓解这一话题。不难看出，全球糖尿病防控已经从治标走向了治本阶段，实现了质的飞跃。据陈力博士介绍，其实早在2008年，我国学者翁建平和李延兵教授，就通过短期强化胰岛素治疗实现了部分新诊断的2型糖尿病患者的缓解[10-11]。治疗结束后1年，皮下胰岛素泵治疗的缓解率最高 （51.1%） ，其次为多次皮下注射胰岛素 （44.9%） ，均优于口服药物 （26.7%） 。另有多项国外研究也证实，减重手术有助于实现糖尿病缓解[12-14]。
陈力博士认为，糖尿病缓解体现了人体血糖稳态的重塑和修复，其基础是改善葡萄糖敏感性和胰岛素敏感。多格列艾汀作为GKA，“一靶多点”作用于控糖器官中葡萄糖传感器GK，能切实改善葡萄糖敏感性和胰岛素敏感性，让更多2型糖尿病患者可能获得缓解，降低并发症相关风险，减少了大量药物支出和糖尿病并发症沉重的疾病负担。这对于中国这一糖尿病防控形势严峻的国家显得尤为有价值。
“全球首创、中国首发”
药物的探索之路
无论是当年在中国推动建立罗氏中国研发中心，还是创立华领医药，陈力博士都坚持一个底层逻辑，即人类的疾病与个人的遗传背景、生活习惯、饮食习惯，与外部的自然环境、医疗健康环境都有着密切关系。
在他看来，欧美人群中发现的病和开发的药，对亚洲包括中国人群未必最合适。与肿瘤相似，人类的慢病同样需要个性化治疗。要解决中国人的健康问题，如果连中国人自己都不知道如何做创新药，还是一味走仿制药的老路，今后国家的健康发展就会存在较大风险。中国要从仿制药大国转型，也必须建立自己的创新体系和研发途径。
陈力博士坚信，中国具有引领全球医药创新的能力，也有这份责任。“中华引领医药创新”是华领医药建立的初衷，也是“华领”医药名字的由来。
有了坚定的目标，加上政策、资本等各方支持，华领医药决定做“全球首创、中国首发”这件风险极大的事情，并且从一期到三期的临床研究都坚持在中国本土开展，由中国专家主导，让中国患者首先用上。
在仿制药为主的系统里做这件事就像走一条前人未曾走过的路，从基础研究到临床研究，从生产到安全评价，从监管规则的更新和建立再到医生对高质量临床试验的标准了解和规范运营……凡此种种，无疑是在构建一个充满挑战的创新系统。
随着2022年9月多格列艾汀的最终获批上市，该系统工程的第一步宣告完成，但其中的艰辛，只有经历过的人自己知道。陈力博士回忆起他的“至暗时刻”，当时实行的是上市许可和生产许可统一捆绑的管理模式，只有生产企业才可以来申请药品注册，取得最终的药品批准文号。申请药品注册意味着要有生产场地和设备，但对于华领这样的“新生儿”来说，根本没有冗余资金做早期研发之外的事情。好在陈力博士和团队有遇山移山、遇水搭桥的精神，和其他本土创新药企和跨国药企共同参与并推动了“药品上市许可持有人制度”。在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。目前，华领医药在严格规范质量标准的前提下，将药品生产委托给迪赛诺等第三方合作伙伴，自己则专注于临床研发，大大减少了新药研发的资金和时间成本。
药品获批 上市不是终点，而是另一个起点。为了让多格列艾汀这一创新药惠及更多患者，华领医药除了与商业化伙伴拜耳合作，在传统医院和线下药店布局，也尝试了京东健康和壹药网等互联网渠道，并取得了可观的销售成绩。陈力博士也希望，“全球首创、中国首发”的多格列艾汀能早日进入医保，让更多患者离糖尿病缓解更进一步。
“患者为先，创新为本，良药为民”是华领医药的宗旨，陈力博士笃信，研发一个好的创新药，获益的不只是企业和患者，而是整个社会。
专家简介
陈力 博士
华领医药创始人、董事长、首席执行官
2010年毅然创立华领医药，领导并实现了血糖传感器葡萄糖激酶激活剂(GKA)用于2型糖尿病治疗的“全球首创、中国首发”新药创制目标。在他的带领下，华领医药创新产品华堂宁（多格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）于2022年9月30日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，通过改善糖尿病患者血糖稳态失调，为糖尿病患者带来崭新的治疗手段。在此期间，领导华领医药成功完成2亿美元融资，并联合战略合作伙伴建立华堂宁商业化合作运营体系，服务于中国广大糖尿病患者。
陈力博士1982年毕业于郑州大学化学系，1985年毕业于华东师大化学系获硕士学位，1992年毕业于爱荷华州立大学，获博士学位，同年加入罗氏美国研发中心，历任药物化学资深研究员，高通量技术部主任，全球化学领导团队成员。2004年回国建立罗氏中国研发中心，任首席科学官和董事，负责罗氏中国研发战略制定和实施。陈力博士是119件授权发明专利和270件发明专利申请的发明人，并在《自然-医学》、《柳叶刀-糖尿病内分泌》、《PNAS》、《Diabetes》、《糖尿病肥胖代谢疾病》、《JACS》、《JOC》等国际学术刊物发表近70篇科学论文。
参考文献：
1.余刚. 葡萄糖激酶激活剂研究进展. 药学进展, 2016, 40(3): 168-177.
2.陈力. 21世纪2型糖尿病新药研发策略:明鉴病理因素,改善机体功能. 药学进展, 2016, 40(3): 161-167.
3.Stanley S. Schwartz, Solomon Epstein, et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell–Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016; 39(2):179–186.
4.Zhu DL, Li XY, et al. Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973.
5.Yang WY, Zhu DL, et al. Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med. 2022; 28(5): 974-981.
6.Riddle MC, Cefalu WT, Evans PH, et al. Consensus report: Definitionand interpretation of remission in type 2 diabetes.Diabetes Care. 2021; 44(10): 243.
7.Zeng J, Gan S, Mi N, et al. Diabetesremission in drug-naïve patients with type 2 diabetes afterdorzagliatin treatment: A prospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2023; 1‐10.
8.Battelino T, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019, 42(8): 1593-1603.
9.《缓解2型糖尿病中国专家共识》编写专家委员会. 缓解2型糖尿病中国专家共识. 中国全科医学, 2021, 24(32) : 4037-4048.
10.Li YB，Xu W，et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care, 2004, 27(11): 2597-2602.
11.Weng JP，Li YB，et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes：a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet, 2008, 371（9626): 1753-1760.
12.Sjöström L，Peltonen M，Jacobson P，et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA，2014, 311(22): 2297-2304.
13.Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A，et al. Metabolic surgery versus conventional medical therapy in patients with type 2 diabetes：10-year follow-up of an open-label，single-centre，randomised controlled trial. Lancet, 2021, 397(10271)：293-304.
14.Courcoulas AP, Belle SH, Neiberg RH, et al. Three-year outcomes of bariatric surgery vs lifestyle intervention for type 2 diabetes mellitus treatment：a randomized clinical trial. JAMA Surg, 2015, 150(10): 931-940.
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