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伏美替尼在三代EGFR-TKI耐药干预上的成果与挑战。

撰文丨山顶上的小石头

随着靶向治疗的飞速发展，许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊后都可在基因检测后实现临床获益。然而，在治疗进程中，EGFR突变患者的耐药问题日渐突出，并且后线治疗选择匮乏，复敏困难，常伴随不良的预后结局。

伏美替尼是一种新型三代EGFR-TKI。在FURLONG研究中，通过对比伏美替尼80mg或吉非替尼250mg在一线治疗EGFR突变（外显子19缺失突变或外显子21 L858R置换突变）的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的获益情况和安全性数据，可以得出：伏美替尼治疗组相较对照组吉非替尼，中位无进展生存期（PFS）提升了87.38%（20.8个月vs11.1个月），而疾病进展或死亡风险降幅则达到了56%。

考虑到患者的疗效和安全性，临床指南推荐用80mg伏美替尼治疗表皮生长因子受体（EGFR）阳性NSCLC。然而，在 2 期研究中，160 mg剂量的伏美替尼显示出显著的疗效和可耐受的安全性，尤其是在中枢神经系统转移的患者中。

基于此，由温州医科大学附属台州医院研究者们主导的一项针对三代EGFR-TKI耐药的真实世界研究成果全文发表于Lung Cancer上，向我们展示了160mg伏美替尼在三代TKI耐药干预上的成果与挑战。

图1 研究首页截图

160mg伏美替尼延长总生存，脑内病灶进展者获益更佳

2021年5月至2023年5月，研究人员对39例接受第三代EGFR-TKIs治疗后出现耐药的晚期EGFR突变NSCLC患者进行了回顾性分析，这些患者每天接受160毫克伏美替尼或联合化疗和血管靶向抑制剂作为二线或后线治疗。

根据既往第三代EGFR-TKIs的进展模式，本研究将纳入的患者分为两组。第一类是颅内进展模式（IP）队列，包括22例既往接受第三代 TKIs 治疗后出现颅内进展且无颅外进展的患者；第二类是颅外进展模式（EP）队列，包括17例既往接受第三代 TKIs 治疗后出现颅外进展且无颅内进展的患者。

研究的主要终点为无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），次要终点为总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及安全性和耐受性。

研究结果表明，在所有纳入患者中，中位PFS（mPFS）为4.70个月，中位OS（mOS）为7.73个月。其中IP组的患者，mPFS为5.5个月（95% CI 4.67-8.72），mOS为9.8个月（95% CI 7.25-11.20）。在EP队列中，中位PFS为3.2个月（95% CI为2.18-4.70），中位OS为6.7个月（95% CI为4.99-8.75）。即相较于脑外进展的患者而言，脑内病灶进展患者从加量伏美替尼获益的可能性要更高。

A.IP 和 EP 队列中的中位无进展生存期 （PFS）；B.IP 和 EP 队列中的中位总生存期 （OS）

此外，在安全性方面，总体而言，84.6%的患者（33/39）发生了任何级别的不良事件（AEs），其中大多数为2级或2级以下的不良事件。

加量即加效？160mg伏美替尼，优势与挑战并存

在这项研究中，第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗进展后，创新性地再次挑战伏美替尼160毫克，使mPFS达到4.7个月，最大PFS接近13.8个月。而之前报道的治疗策略对奥希替尼治疗失败的晚期 NSCLC 患者进行的多项回顾性分析显示，奥希替尼联合阿帕替尼再挑战的中位 PFS 为 4 个月，而阿法替尼和奥希替尼联合再挑战的中位 PFS 仅为 2.4 个月（95% CI：1.4 到未达到），DCR 为 46.2%（95% CI：19.2-74.9%）。

此外，传统的表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKIs）治疗脑转移患者的预后通常较差。在这项研究中，进一步评估了160 mg伏美替尼在三代EGFR-TKIs治疗后不同进展模式的NSCLC患者中的疗效，发现IP组的中位PFS为5.5个月，中位OS为9.8个月，显著高于EP组的3.2个月和6.7个月。伏美替尼对颅内进展患者的疗效更好，这表明与其他第三代EGFR-TKIs相比，伏美替尼的血脑屏障穿透性更好。

然而研究也存在一些局限性。首先，这是一项样本量相对较小的回顾性研究，因此得出的结论可能会受到一些影响。其次，回顾性研究不可避免地会出现收集偏差，例如当患者在治疗过程中出现轻微副作用而未向主治医生报告时，会出现短期剂量减少的情况。第三，研究纳入了在三代靶向药物（包括奥希替尼，阿帕替尼）治疗进展后接受160毫克伏美替尼治疗的患者，包括同期使用血管靶向药物和化疗联合治疗的患者。患者的治疗前后疗程并不一致，可能会影响治疗效果。

此外，需要注意的是：目前伏美替尼的推荐给药剂量为80mg，每日一次口服，在针对三代TKI耐药的探索中，通过剂量的翻倍，实现了确切的临床获益，但随之而来的问题是：靶向药加量后的耐药很难通过化疗来清理，后续复敏的概率仍然需要进一步明确。

参考文献：

[1]Qi R, Fu X, Yu Y, Xu H, Shen M, He S, Lv D. Efficacy and safety of re-challenging 160 mg furmonertinib for advanced NSCLC after resistance to third-generation EGFR-TKIs targeted agents: A real-world study. Lung Cancer. 2023 Oct;184:107346. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107346. Epub 2023 Aug 17. PMID: 37604026.

[2]Shi Y, Chen G, Wang X, et al.Lancet Respir Med. Published on Jun 2, 2022. DOI: https:// doi.org/10.1016/S2213- 2600(22)00168-0

[3]Chen GY et al.ASCO 2022, Abstract #9101

审核专家：于江泳教授

责任编辑：Sheep

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