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看控糖领域新型CP组合，如何破解高血糖魔咒！

糖尿病是遗传和环境因素导致的代谢性疾病，给家庭和社会带来了沉重负担。在过去的十年，我国2型糖尿病 （T2DM） 患病率持续升高，并呈现年轻化趋势[1]。血糖达标是预防和延缓糖尿病并发症的重要措施[2]，因此，选择合理有效的降糖治疗方案十分重要。

本期萍乡市人民医院内分泌科的赖轻舟医生分享了一例降糖药物治疗转换的病例，同时我们邀请到萍乡市人民医院内分泌内科的张雅薇教授，请她谈一谈单纯口服降糖药控糖不理想时，如何实现血糖高质量达标。

患者男，58岁。

主诉：发现血糖升高2月余。

现病史：患者自诉2月余因出现消瘦伴多饮，日饮水量较前增加一倍以上，每日可达2500ml以上，尿量与之相当，每晚夜尿1~2次，体重渐减轻5kg，伴视物模糊。无手足麻木，无间歇性跛行及踩棉花感，无怕热、多汗、心慌、手抖，无头晕、头痛，无胸闷、胸痛，无恶心、呕吐，无腹痛腹泻，无尿频、尿急、尿痛。在当地诊所就诊，测空腹血糖17mmol/L，当地诊所予以二甲双胍0.5g，3次/日口服治疗，效果不佳。故于昨日来我院门诊就诊，糖化血红蛋白（HbA1c）14.30%，血糖15.5mmol/L，门诊拟“2型糖尿病”收住院。病程中患者精神、食欲、睡眠一般，大便干结，小便偶有泡沫，体重无明显改变。

既往史：服用二甲双胍片0.5g，3次/日；高血压病病史3年余，最高收缩压167mmHg，予以苯磺酸氨氯地平片控制血压，血压控制不理想。

个人史：无烟酒特殊不良嗜好。

家族史：其父母均患有高血压、T2DM病史。

体格检查：身高168cm；体重77kg；体重指数（BMI）27.28kg/m2；血压：立位185/102mmHg，卧位179/84mmHg；体温36.8℃；呼吸20次/分；心率78次/分。

系统检查：

实验室检查：

其他辅助检查：

初步诊断：

1.2型糖尿病

2型糖尿病肾病

2型糖尿病性周围血管病

2.高血压2级

3.脂肪肝

4.颈动脉硬化

诊疗计划：

1.给予德谷胰岛素利拉鲁肽注射液控制血糖，16剂量单位皮下注射，每日一次（qd）HbA1c控制目标：7%；

2.氯沙坦钾50mg/d控制血压。

诊疗计划调整：

1.住院第3天调整降糖方案：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液14剂量单位qd+艾托格列净5mg qd；

2.住院第3天开始，予阿托伐他汀20m qd降脂稳定斑块；

3.住院第7天开始，予硝苯地平缓释片30mg/d降低血压。

患者住院期间动态葡萄糖图谱（AGP）：

患者初始与治疗1周后葡萄糖监测结果：

出院情况：患者血糖控制平稳，无明显的恶心、呕吐、腹痛不良反应。自觉食欲明显下降，体重较前减轻2公斤。

本例中年男性患者为初发T2DM患者，病程2个月。既往应用二甲双胍控制血糖，HbA1c未达标，就诊时已合并糖尿病慢性并发症（糖尿病肾病、糖尿病性周围血管病）。患者超重，合并有高血压、脂肪肝等疾病。

《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[3]推荐，对于口服降糖药效果不佳的患者，可使用胰岛素控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生风险。并且有证据显示，采用不同作用机制的降糖药物早期联合治疗可以显著降低T2DM患者的HbA1c水平，提高血糖达标率，并获得更持久的血糖控制[4]。

最初，本例患者我们给予了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液16剂量单位治疗。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个基础胰岛素（德谷胰岛素）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽的联合制剂。全球3期临床试验DUAL系列研究[5-8]的结果表明，口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后，显著改善血糖控制，治疗终点HbA1c降幅达2.0%，HbA1c<7%患者比例均在80%以上，最高达89.9%，同时低血糖风险低于胰岛素治疗，体重变化中性或降低。

后基于患者血糖情况，治疗3天后微调治疗方案，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液14剂量单位qd+艾托格列净5mg qd。使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗1周后，血糖控制良好（TIR由0%升至69%，空腹血糖由15.5mmol/L降至5.6mmol/L，餐后2小时血糖由23.5mmol/L降至12.3mmol/L，平均血糖由12mmol/L降至8.6mmol/L）。且患者住院期间并未发生低血糖事件，无明显恶心呕吐、腹痛反应。自觉食欲明显下降，体重较前减轻2公斤。由此可见，对于口服降糖药物控制不佳的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够发挥其长效、平稳降糖的作用，助力血糖高质量达标。

专家点评

医学界

该例患者既往应用二甲双胍治疗不佳，起始了德谷胰岛素利拉鲁肽注射治疗，请问您在临床上是如何看待T2DM患者起始注射治疗的呢？起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液有何优势？


张雅薇教授

T2DM是一种进展性疾病，随着病程进展，患者可能会出现各种慢性并发症，预期寿命降低，血糖更难以控制，治疗的风险和负担也会增加[3]。因此尽早做到有效地管理对于延缓T2DM疾病进展以及预防并延缓并发症的发生发展十分重要。所以，当二甲双胍等口服降糖药治疗控制不佳，及时起始注射治疗控制血糖是必要的，如基础胰岛素、预混胰岛素、GLP-1RA、基础胰岛素GLP-1RA联合制剂等。

然而，上述部分降糖药物在临床应用中存在一定不足。例如，基础胰岛素往往需要联用其他口服降糖药物以增强其餐后血糖的控制效果，并且由于胰岛素带来的低血糖风险和体重的增加，以及对日常生活造成一定影响，部分患者并不愿意起始胰岛素治疗[9]。预混胰岛素一般每天注射2~3次，导致患者的依从性降低，并易引起体重增加、低血糖风险增加。GLP-1RA的应用可能会导致患者出现胃肠道反应。

相比之下，2022年进入中国临床的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是基础胰岛素类似物与GLP-1RA两种药物的联合制剂。凭借独特的化学结构，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够显著改善空腹血糖和餐后血糖，提高HbA1c达标率。在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应[3]。

2023年美国糖尿病协会糖尿病诊疗标准将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液分类为降糖效果非常高的降糖药物。研究显示，在二甲双胍基础上联合德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗显著降低HbA1c，优于联合GLP-1RA治疗；口服降糖药血糖控制不佳的患者，联合德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗较联合基础胰岛素治疗HbA1c降幅更大，低血糖和体重增加的风险更小，并可获得更持久的血糖控制效果[10]。

因此在对患者情况进行综合考虑后，患者在生活方式干预和口服降糖药联合治疗3个月HbA1c不达标时，可以将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为二联治疗方案的选择之一。

医学界

经治疗，该例患者的血糖波动明显改善，血糖更加平稳。请问您认为改善T2DM患者血糖波动的要点是什么？德谷胰岛素利拉鲁肽注射液对此有何临床助力？


张雅薇教授

该例患者经德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后，血糖波动明显改善。TIR是糖尿病患者管理重要的血糖监测指标，是对即时血糖、HbA1c等检测指标的重要补充。

TIR降低能够激活氧化应激通路，损伤血管内皮细胞功能，导致糖尿病慢性并发症的发生发展。而影响TIR的主要因素包括餐后血糖和低血糖。一般来说，餐后血糖控制不好的患者TIR较低；低血糖发生越频繁、程度越重，TIR越低。因此，在临床上，避免TIR降低较为重要的措施为控制好餐后血糖，避免低血糖的发生。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗为什么能够增加TIR呢？这与其药物本身的德谷胰岛素和利拉鲁肽双组分密切相关。首先，德谷胰岛素作为基础胰岛素，能够凭借其稳定的血药浓度将基础血糖控制在满意的范围内，患者低血糖发生的风险较小；而利拉鲁肽可令餐后血糖得到理想控制。

因此，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的使用，既避免低血糖的发生，又使餐后血糖得到有效控制，有利于改善患者的TIR，助力患者血糖平稳达标。

专家简介

赖轻舟

  • 萍乡市人民医院内分泌科副主任医师

  • 江西省整合医学内分泌代谢分会委员

  • 江西省保健学会内分泌学分会委员

  • 江西省医学会内分泌学分会委员会高尿酸与痛风学组委员

  • 江西省医学会糖尿病学分会专业青年委员会委员

  • 从事内分泌临床工作18年

专家简介

张雅薇

  • 主任医师，萍乡市人民医院内分泌内科主任，首席专家

  • 中国医师协会内分泌代谢科医师分会全国委员

  • 江西省糖尿病学会常务委员

  • 江西省内分泌学会委员

  • 江西省中西医结合内分泌学会常务委员

  • 江西省研究型医院糖尿病分会副主任委员

  • 江西省整合医学学会内分泌与糖尿病学分会常务委员

  • 萍乡市内分泌学分会主任委员

  • 有七项科研课题通过市科技厅鉴定。主持两项省科技厅课题。有九项新技术通过市卫生局验收。发表SCI论文四篇，在国家级杂志发表论文二十多篇。参与制定2019年中国成人糖尿病前期干预专家共识。

参考文献

[1]Wang Z, et al. Diabet Med. 2020 Dec 5;e14487.

[2]中华医学会糖尿病学分会. 中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识. 中华糖尿病杂志,2020,12(1):1-12.

[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南 (2020年版) . 中华糖尿病杂志, 2021,13(4):95.315-408.

[4]Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, etal. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5‐year, multicentre, randomised, double‐blind trial[J]. Lancet, 2019, 394(10208): 1519‐1529.

[5]GOUGH S C, et al.NN9068-3697 (DUAL-I) Trial Investigators. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3,open-label,randomized,26- week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes.Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(11):885-893.

[6]GOUGH S C, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes:results of a 26-week extension to a 26- week main trial. Diabetes Obes Metab,2015,17(10):965-973.

[7]VANITA R A ,et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII):a multi- centre, open-label, phase 3b,randomized controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol,2019,7(8):596-605.

[8]KOHEI K ,et al. Superior efficacy with a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with insulin degludec and liraglutide in insulin-naïve Japanese patients with type 2 diabetes in a phase 3,open-label,randomized trial. Diabetes Obes Metab,2019,21(12):2674-2683.

[9]Zahra Davoudi, et al. Shiraz E-Med J. 2020 June; 21(6):e95408.

[10]《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组.德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议.中华糖尿病杂志, 2023,15(3) : 209-215.

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