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Ⅰ型神经纤维瘤病最新研究结果简单解读
I型神经纤维瘤病（NF1）是一种由NF1基因变异导致的常染色体显性遗传病，属罕见病范畴，发病率约为1/3000；NF1基因变异可导致神经纤维周围细胞过度增殖，进而在人体各处神经附近形成神经纤维瘤，导致各种临床症状，其中丛状神经纤维瘤（PN）是NF1导致的主要神经纤维瘤类型之一，一般在8岁以下儿童中增长速度较快，既往针对PN主要采取手术治疗，但手术切除并不能满足所有患者的治疗需求，临床亟需其它有效治疗手段[1]。
近日，SPRINT研究团队在Future Oncology期刊以“简单语言总结”（Plain Language Summary）形式，总结和回顾了MEK1/2抑制剂（MEKi）司美替尼治疗NF1儿童患者的SPRINT研究成果及其意义[2]，“医学界”特对本篇文献进行编译，希望借此使NF1这一罕见病患者群体得到更多关注，并科普相关诊治进展。
NF1-PN诊治仍面临诸多困难
由于NF1导致的神经纤维瘤可能出现在患者身体各个部位、导致NF1患者的临床表现各有不同，目前对NF1的诊断标准具体有以下7项，如患者符合至少两项即可诊断为NF1：
①存在≥6个咖啡牛奶斑（CALMs）；
②存在≥2个任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤（PN）；
③腋窝或腹股沟区雀斑；
④视神经胶质瘤（OPG），是一种发生在视神经纤维附近、生长缓慢的脑肿瘤；
⑤存在≥2个Lisch结节；
⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良、长骨假关节或胫骨弓形变；
⑦经基因检测检出NF1基因变异。
NF1患者常见的神经纤维瘤主要类型为皮肤型神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤（PN），其中PN在NF1患者中的发生率可达50%，视发生部位的不同，PN可导致视物问题、呼吸道症状、肠道或膀胱功能异常等问题，患者症状包括相应部位疼痛、麻木、活动困难、肌肉无力、外观改变及出血等。虽然一部分PN可经手术切除，但邻近重要神经或器官的PN往往较难切除，且术中存在出血风险；如手术未能完全切除PN，PN还可能再度复发并导致症状。
因此，NF1-PN患者仍需要手术之外的其它治疗手段[2]，而MEK激酶即参与了导致NF1-PN的神经纤维周围细胞过度增殖：NF1基因变异会使其编码的神经纤维蛋白功能异常，导致细胞过度增殖，通过抑制活跃状态的MEK激酶，细胞失控的过度增殖可被阻止，从而或可使PN逐步缩小[1]。
图1.司美替尼的作用机制总结
（左1：正常NF1基因通路；中：缺陷NF1基因导致肿瘤发生通路；右1：司美替尼在缺陷NF1基因通路中的作用）
哪些患者参与了SPRINT研究？
SPRINT研究入组了50名NF1-PN患儿（年龄范围为3-17岁，平均年龄为10岁），患儿的PN均被评估为不适合手术完全切除，且存在至少1种相关临床症状，研究将探索司美替尼治疗与历史研究数据相比，是否仍可有效缩小肿瘤及是否可缓解患儿症状。
入组研究前患儿PN的受累部位及具体临床症状情况如图2所示。入组研究后，患儿按照体表面积每平方米25毫克（25mg/m2）的给药剂量，每日口服两次（每12小时一次）司美替尼进行治疗。研究主要终点为PN的缩小幅度，即患儿接受司美替尼治疗期间肿瘤大小与基线时的对比，每4个月进行一次评估，直至研究的第25个月，且患儿肿瘤大小的变化情况，还与另一项NF1历史研究[3]中年龄相仿的患儿进行对照；次要终点则为司美替尼治疗对患儿临床症状及功能的改善情况，通过调查问卷方式同时询问患儿及照护人。
图2.入组研究时患儿的受累部位及症状类型
SPRINT研究结果如何？
患儿在入组SPRINT研究后，平均接受了34个月（即36个周期）的司美替尼治疗，2020年于《新英格兰医学杂志》发表的即为2015-19年间司美替尼的疗效和安全性情况，而SPRINT研究至今仍在继续进行。
研究结果显示，大多数患儿（68%，34/50）的PN缩小。将SPRINT研究（接受司美替尼治疗患儿）的缩瘤幅度与早先开展的NF1自然病史研究进行对照，具体结果如图3所示。
图3.SPRINT研究中司美替尼缩瘤效果与NF1自然病史研究的对照
而对29例NF1-PN患儿及43位照护人调查问卷结果的汇总也显示，与基线时相比，司美替尼治疗可改善患儿由PN导致的疼痛、运动受限、容貌受损等临床症状或表现，患儿生活质量由此较基线时改善。司美替尼治疗相关的不良事件类型及发生率见图4，有14例患儿需因副作用减少用药剂量，5例患儿因副作用停用司美替尼。
图4.司美替尼治疗相关副作用发生情况
综上所述，SPRINT研究是一项评估MEK抑制剂司美替尼能否缩小不可手术NF1-PN患儿肿瘤体积，改善患儿相关临床症状的研究。不过，SPRINT研究也有一定局限性，如除疼痛指数评分和视敏度评估外，评估患儿其它临床结局变化的指标尚未在NF1患者人群中充分验证；此外，研究并未发现NF1-PN患儿肿瘤体积缩小与患者报告结局（PROs）和功能指标应答的相关性，这可能是由于肿瘤位于患儿身体各个部位，且肿瘤较小时也足以导致显著症状，以及大多数入组患儿肿瘤均有一定程度缩小有关[4]。
参考文献：
[1] 王智超, 李青峰.Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）[J]. 中国修复重建外科杂志, 2021, 35(11): 1384-1395.
[2] Gross A M, Achée C, Hart S E, et al. Selumetinib for children with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas: A plain language summary of SPRINT[J]. Future Oncology, 2024.
[3] Rabab’h O, Gharaibeh A, Al-Ramadan A, et al. Pharmacological approaches in neurofibromatosis type 1-associated nervous system tumors[J]. Cancers, 2021, 13(15): 3880.
[4] Gross A M, Wolters P L, Dombi E, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(15): 1430-1442.
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审批编号：CN-133548 到期日期：2024-9-12
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