【Nature子刊】抗衰老新视角：美国梅奥诊所发现IL-23R的生物标志物作用|il|免疫|梅奥|细胞|蛋白|血浆

【导读】细胞衰老是一种衰老机制，其特点是细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（SASP）。临床前研究表明，针对衰老细胞存活途径的衰老溶解药物，可以对抗多个器官的衰老相关病症。不同的衰老分解药物在体内改变衰老和衰老生物标志物的比较功效，尚未得到证实。

2024年12月10日，美国梅奥诊所生理学和生物医学工程系Marissa J. Schafer教授团队在期刊《Nature Aging》上发表了题为“IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging”的研究论文。在这项研究中，团队发现血浆蛋白（包括IL-23R、CCL5和CA13）随年龄而发生的变化被衰老治疗药物逆转，这与组织（尤其是肾脏）中的表达差异相对应。在人类整个生命周期的血浆中，IL-23R随着年龄的增长而增加。研究结果揭示了循环因子是衰老相关器官间信号转导的候选介质，也是对全身衰老细胞负担具有转化影响的生物标志物。

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00752-7

关于细胞衰老

细胞衰老是一种与年龄相关的机制，可导致多种器官系统的发病机制，包括免疫功能障碍、心血管和代谢疾病、肺纤维化、骨质疏松症、肾脏疾病、肝损伤、肌肉疏松症和认知能力下降。老化血液中的因素，可促使许多组织发生衰老和炎症激活。目前尚不清楚衰老循环因子的组织和细胞特异性来源。来源于衰老细胞的循环蛋白可反映全身衰老细胞的负担，可用作转化诊断或预后生物标志物，也可能是衰老器官间沟通的介质。

这项研究的核心目标是确定与年龄和衰老相关的、对衰老治疗干预有反应的血浆和组织生物标志物。研究结果表明，衰老肾脏、肝脏和脾脏中的衰老细胞是血液循环中这些衰老生物标志物的可行来源。在所测试的药物中，VEN能抑制衰老小鼠血液循环和组织中最多的生物标志物的衰老相关变化。在人体血浆中，女性和男性的IL-23R丰度都会随着年龄的增长而增加。

Il23r和Ccl5随年龄增长而增加，并被老年治疗药物所减少

在老年雌性肾脏中，AP处理降低了Il23r的表达。VEN逆转了雌性肾脏和脾脏中与年龄相关的Il23r的增加。与对照组相比，FIS和LUT也降低了老年雌性肾脏中Il23r的表达。在雄性中，FIS逆转了肾脏中Il23r随年龄增长的趋势。与外周组织相反，LUT增加了老年雌性皮质中的 Il23r，与年轻小鼠皮质中较高的表达水平相反。在急性治疗范例中，VEN在减轻衰老相关基因表达方面表现出一致的功效，肾脏中部分表型与AP介导的衰老细胞清除相同。IL-23R和CCL5是重要的衰老生物标志物。

短期转基因或药物衰老细胞靶向作用，会改变一部分衰老组织中的Il23r基因表达。

老年人血浆中的IL-23R蛋白增加

IL-23R是一种年龄增加的血浆蛋白，对老年治疗干预敏感。在综合样本中，IL-23R随年龄增长而增加，在女性和男性参与者中，IL-23R分别随年龄增长而增加。22到24个月大的雌性小鼠血浆中IL-23R的平均浓度为78±5pg ml-1，而年轻的血浆样本低于标准曲线的检测下限。团队确定人类血浆中的IL-23R平均值为：66-82岁女性为37±3纳克毫升-1，67-82岁男性为46±4纳克毫升-1。因此，小鼠和人类的IL-23R都会随着年龄的增长而增加。

人体血浆中的IL-23R蛋白，会随着年龄的增长而增加。

总结

1. 衰老细胞清除的益处：全身性删除衰老细胞的益处，可能来自组织局部效应和循环效应。

2. 衰老细胞靶向治疗：研究为衰老细胞靶向治疗的两种模式提供了证据，揭示了与年龄相关的血浆蛋白和组织表达基因对短期衰老治疗干预的反应。

3. 关键衰老生物标志物：IL-23R、CCL5、CA13等被认为是关键的衰老生物标志物，与全身衰老基因的大量表达有关，对衰老治疗药物有反应，可能是衰老细胞介导的器官间信号转导的媒介。

4. IL-23R的角色：IL-23R在TH17的成熟和炎症信号的协调中至关重要，与多种自身免疫性疾病的易感性有关，且随着机体衰老，IL-23R阳性的促炎TH17细胞会增加。

5. 衰老治疗药物对血浆因子的影响：衰老治疗药物可能通过减少衰老细胞产生的因子、改变衰老细胞调控下的免疫细胞分泌的因子，或调节与衰老细胞无关但受药物调节的免疫细胞或其他细胞来改变年龄增加的血浆因子。

6. 性别差异：研究中对女性和男性的数据进行了分别分析，结果显示了性别保守性和性别特异性。

7. 衰老治疗药物的多方面影响：研究结果表明，一些组织，尤其是肾脏，可能通过表达和分泌Il23r、IL-23R和其他由衰老细胞控制的因子而成为衰老的内分泌介质。

8. 未来研究方向：绘制血液循环中早衰和返老还童因子的细胞起源和靶标，包括那些受细胞衰老调控的因子，是一个重要的研究领域，预计将通过高维剖析、全系统多组学和生物正交标记等新兴方法取得进展。

参考资料：

1.Bianchi, T., Rufer, N., MacDonald, H. R. & Migliaccio, M. The tumor suppressor p16Ink4a regulates T lymphocyte survival. Oncogene 25, 4110–4115 (2006).

2.Yousefzadeh, M. J. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature 594, 100–105 (2021).

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