前言
甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，目前被广泛应用于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤等治疗。然而，大剂量MTX（HD-MTX）在抑制肿瘤细胞的同时，也可能产生严重的不良反应。因此，HD-MTX后的解救至关重要。本文详细介绍了一例侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者，行HD-MTX化疗，MTX结束后12小时给予注射用左亚叶酸解救，MTX血药浓度快速至参考值范围内，期待为临床实践带来启迪。
患者病例
基本情况
患者男性，6岁
现病史：2024-2-14患儿出现腹胀，2024-02-24出现呕吐，2024-02-25生化：LDH 2803U/L，彩超提示：右上腹部混合型包块，考虑结肠型肠套叠可能，予空气灌肠复位不成功。2024-2-26行“回盲部肿物+阑尾切除+部分升结肠切除+回肠单腔造瘘术”。病理：Burkitt淋巴瘤。术后CT结合临床病史考虑淋巴瘤腹部广泛浸润可能性大；2、考虑肿大淋巴结可能。
2024-03-06病理会诊：诊断为侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤；阑尾及大网膜见肿瘤累及。
√骨髓(-)。
√ PET/CT：Burkitt淋巴瘤回盲部病灶切除术后：肠管弥漫性肿胀代谢活跃，疑淋巴瘤浸润：双侧胸膜、腹膜、网膜及肠系膜多发增厚代谢活跃，考虑淋巴瘤浸润，病灶与肠管、胃、胰腺膀胱分界不清；双肾体积增大弥漫性代谢活跃，双侧锁骨上区、纵隔（右上气管旁、血管前间隙、隆突下）多发淋巴结代谢较活跃/略活跃，考虑淋巴瘤浸润；右侧精索局部增粗代谢略活跃，疑淋巴瘤浸润；右下腹壁及皮下斑片影代谢活跃，疑术后改变与淋巴瘤浸润鉴别。
√ 患儿病情重，转PICU 住院治疗，颅脑平扫+增强检查未见异常。
2024-03-06，病理、免疫组化及分子检测：原单位免疫组化结果：#2403342-A3：CD20(+++)，CD10(+++)，Bc1-6(部分+)，Bc1-2(-)，c-Mye(-/+)，CD99(-)，CD34(-)，CD5(-)，CD30(-)，CD15(-)，ALK(-)，MUM1(10%+)，CD3(-)，CD21(-)，CD23(-)，CD163(-)，Ki-67(>95%+)。原单位原位杂交结果：EBERS(-)。
既往史：既往体健。否认G6PD缺乏，地中海贫血，先天性心脏病，先天性免疫缺陷，水痘，麻疹，肝炎，结核，手术史，外伤史，输血史。
个人史：G1P1，生长发育同正常同龄儿相仿，按时行预防接种，否认疫水接触史、放射接触史
最终诊断:侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤III期(高危)
治疗经过
2024-03-07至2024-03-11予V方案减瘤，行腰椎穿刺术+鞘注，减瘤期间出现肿瘤溶解综合征合并肾损伤，予CRRT(8/3-11/3)、拉布立海降尿酸、补镁、补钙等对症支持治疗。
2024-03-11予利妥昔单抗治疗，输注过程中出现上腹痛、血氧饱和度下降。因患儿合并多浆膜腔液，2024-03-12至2024-03-16按BB(未含MTX 5g/m2)方案化疗，行腰椎穿刺术+鞘注。03-15 腹部伤口分泌物培养回报示：溶血性葡萄球菌、近平滑念珠菌阳性，予“头孢哌酮、米卡芬静”抗感染后好转。上程化疗期间有出现Ⅳ°骨髓抑制，予输血治疗。化疗后出现口腔粘膜炎3级。
2024-3-29行第2程RAA (含MTX 5g/m2)方案化疗。
2024-4-16行第3程RCC方案化疗，化疗后有4度骨髓抑制和粒缺发热。
2024-5-5复查CT：参考2024-3-7 PET/CT：腹盆腔部分肠管稍肿胀，肠壁稍模糊，肠系膜密度稍增高，考虑淋巴瘤浸润可能性大，较前减轻。下腹部皮下斑片影，考虑淋巴瘤浸润可能性大，较前缩小。双肾体积增大，结构稍模糊，考虑淋巴瘤浸润可能性大，较前好转。双侧锁骨上区、纵隔数个淋巴结，较前缩小，疗效PR。
图1 治疗前后影像学检查结果对比
2024-5-6行第4程RBB (含MTX 5g/m2)方案化疗。
2024-5-25行第5程RAA(含MTX 5g/m2)方案化疗
2024-6-14行第6次RCC方案化疗。
6程后疗效评估:完全缓解
2024-7-13行MTX 5g/㎡化疗
HD-MTX-左亚叶酸解救方案
在RAA、RBB化疗方案中，行HD-MTX化疗后，MTX结束后12小时给予注射用左亚叶酸解救（7.5mg/㎡，q6h，7次）。
2024-5-27 ，MTX滴注24小时血药浓度降至1.13×10-4mol/L。
2024-5-28 ，MTX滴注48小时后降至<1×10-7 mol/L。
病例小结
本例患者被诊断为侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤。自2024-03-07开始，分别接受V方案、利妥昔单抗、BB方案、RAA 方案、RCC方案、RBB 方案化疗。在RAA、RBB化疗方案中，行HD-MTX化疗后，MTX结束后12小时给予注射用左亚叶酸解救。MTX血药浓度快速至参考值范围内（2024-5-27，MTX滴注24小时后血药浓度降至1.13×10-4，48小时后降至<1×10-7）。左亚叶酸用药期间，患者耐受性良好，没有发生3度以上的口腔黏膜炎。心电图监测、肝肾功能均在正常范围内。
总结与思考
MTX化疗是目前防治儿童急淋白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的重要措施，在临床上已被广泛应用。HD-MTX在抑制肿瘤细胞的同时，也可能产生骨髓抑制、肝、肾和神经毒性等较为严重的不良反应1-5。据报道，MTX抗肿瘤强度与给药后所达到的高血药浓度及维持此浓度的时间有关。同时，MTX毒性大小与高浓度药物在血中持续时间长短呈正相关，即时间愈长，毒性愈大6。HD-MTX必须有严格的水化、碱化、亚叶酸解救、MTX血清浓度监测及毒副反应处理等一系列措施，以减少MTX对正常细胞的杀伤作用，降低发生严重骨髓抑制、肝、肾和神经毒性5。
目前，只有左旋（L）部分才有解救MTX毒性的功能，临床应用多为左亚叶酸制剂，因此使用剂量只需消旋混合物（亚叶酸）的一半。反复使用消旋混合物可造成右旋组分的富集无活性的右旋与左旋竞争，影响疗效6-8。本例侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者行HD-MTX化疗后，MTX结束后12小时给予注射用左亚叶酸解救，MTX血药浓度快速至参考值范围内。并且，左亚叶酸用药期间，患者没有发生口腔粘膜炎、肠道黏膜炎MTX中毒表现，心电图监测、肝肾功能均在正常范围内，耐受性良好。再次验证了左亚叶酸解救是保障非霍奇金淋巴瘤患者生命的重要措施。
专家简介
朱佳教授
副主任医师/博士/主诊教授
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
广东省精准医疗应用学会儿童肿瘤分会常委
主持及参与省级课题多项
以第一作者或共通讯作者在Cancer Communications, Journal of Pediatric Hematology and Oncology等杂志上发表SCI论文10余篇。
参考文献：（向上滑动阅览）
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5. 中国临床肿瘤学会, 等. 大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识.中国肿瘤临床.2019;46(15):761-7.
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8. Ramsey, LB, Balis, FM, O'Brien, et al. Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High‐Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. Oncologist. 2017 Oct 27;23(1):52–61.
编辑：Robert
审校：Robert
排版：Aurora
执行：Aurora
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