*仅供医学专业人士阅读参考
新型降糖药物为维持血糖稳态开辟全新治疗思路。
随着社会经济的发展，物质生活极大丰富，生活方式也在不断改变，2型糖尿病（T2DM）的患病率越来越高[1]。并且一部分患者在采取了大剂量胰岛素及各种口服降糖药治疗后，血糖仍然居高不下[2,3]。目前所有降糖药的作用机制均有其局限性，联合机制互补的药物具有更大优势，不仅可以优化血糖控制，提高血糖达标率，还可以减少药物的不良反应，提高患者的治疗依从性[4,5]。
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是首个基础胰岛素与胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）联合制剂，可作用于T2DM患者的多重发病机制[6]。我们报道一例于我科室就诊的T2DM患者，由预混胰岛素调整为德谷胰岛素利拉鲁肽注射的治疗过程，旨在为临床提供参考。
案例资料
患者，男，52岁。
主诉：发现血糖升高8年，口干多饮、头晕乏力1周。
现病史：患者自诉8年前体检时发现血糖升高，进一步完善相关检查后被明确诊断为“2型糖尿病”，予皮下注射门冬胰岛素30注射液降糖治疗（具体用量不详）。1年后自觉无明显不适，自行调整降糖方案为盐酸二甲双胍片0.5g每日三次（TID）口服、阿卡波糖片100mg TID口服，平素未严格监测血糖。3年前自测血糖偏高（具体不详），自购达格列净片10mg 每日一次（QD）口服，平素监测空腹血糖（FPG）为11.0~12.0mmol/L、餐后2小时血糖（2h PPG）为16.0~17.0mmol/L。1周前无明显诱因出现口干、多饮，头晕昏蒙、乏力，视物模糊，四肢末端麻木、刺痛，起初认为劳累所致，未予重视，经休息后上述症状未改善，今为求进一步系统诊治前来我院。患者神志清，精神欠振，面色少华，口干多饮，口苦，乏力，头晕昏蒙，视物糊，四肢末端麻木刺痛，纳可，寐欠安，小便频，大便调，近期体重无明显变化。
既往史：否认高血压；否认心脑血管疾病史；无肝炎史、结核史、伤寒史；预防接种史不详；否认手术、外伤、输血史；否认食物或药物过敏史。
个人史：生于新疆维吾尔自治区，久居本地，从事工人工作。无疫区、疫情、疫水接触史；否认牧区矿山、高氟区、低碘区居住史；否认化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史；无吸毒史；否认吸烟、饮酒史；无冶游史。
婚育史：已婚，适龄结婚。配偶健在，育1女，体健。
家族史：父亲已故（死因不详），母亲健在。否认家族性遗传病史，家族中无类似患者。
体格检查：
*BMI：体重指数
实验室检查：
*TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇
其他检查：
诊断：
1.成人2型糖尿病
2.双下肢周围运动及感觉神经损害
3.双眼糖尿病视网膜病变（非增殖期）
降糖方案调整及血糖监测情况（单位：mmol/L）
患者入院后，调整治疗方案为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液QD早餐前皮下注射，联合二甲双胍、阿卡波糖和达格列净等口服药物降糖。
随访情况：
出院后调整方案为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液18剂量单位QD、盐酸二甲双胍0.5g tid，达格列净10mg qd，停用阿卡波糖。患者FPG和PPG均控制良好，未发生低血糖不良事件，患者依从性良好。
综合指标改善
案例分析
本例患者为预混胰岛素联合口服降糖药治疗血糖仍然控制不佳的中年T2DM患者，糖尿病病程8年，入院查C肽水平提示胰岛功能受损。患者同时合并糖尿病视网膜病变，双下肢周围运动及感觉神经损害。
2024年美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病诊疗标准》[7]提出，对于未达到个体化治疗目标的患者，治疗方案调整不应延迟，T2DM患者若已使用胰岛素，推荐联合GLP‑1RA治疗，以获得更好的降糖疗效，以及体重和低血糖方面的获益。结合本病例FPG及PPG均控制不佳、患者不愿增加胰岛素注射次数，我们为其选择了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液QD早餐前皮下注射，同时联合二甲双胍、阿卡波糖和达格列净等口服降糖药物。患者院内治疗1周后，血糖监测示晨起FPG 6.7mmol/L，午餐后血糖9.2mmol/L，凌晨3点血糖6.0mmol/L。患者出院后继续应用该治疗方案，FPG和PPG均控制良好，未发生低血糖不良事件，患者依从性良好。
胰岛素是糖尿病治疗的重要手段。然而有研究显示，基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖达标率仅为40%[8]。针对这种情况，临床上一般都给予增加每日1~3次的餐时胰岛素，虽然降糖效果好，但由于注射次数增加，患者难以长期坚持，尤其不适合作为出院后的长期治疗方案。
GLP‑1RA类药物上市后，因其能够葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌，并可促进中枢、心血管及胃肠道多靶点获益，在临床得到广泛认可[9]。长效胰岛素联合GLP‑1RA可模拟生理胰岛素分泌，即在补充基础胰岛素的同时，按需促进餐时胰岛素分泌，从而实现了与胰岛素多次注射的强化方案一样的降糖效果[10]，而相对简化的方案更易被患者接受，全面优化降糖效果、提高血糖达标率的同时，带来了治疗依从性的提高。
有研究证实，即使在胰岛素每日多次注射（MDI）治疗后血糖控制良好的T2DM患者中转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，随访3 个月后，平均HbA1c下降了0.3%（P<0.0001），体重减轻3.11 kg（P<0.0001），平均胰岛素需求量降至（0.23±0.08）IU/kg[11]。在既往接受预混胰岛素每日2~3次治疗的患者中进行的研究显示，与增加胰岛素剂量相比，转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可显著改善FPG、PPG、HbA1c和BMI。结果是通过降低每日胰岛素剂量来实现的[12]。
从本病例的治疗过程和结果可以看出，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可有效控制FPG及PPG，改善整体血糖控制水平，HbA1c水平控制达标。与多次胰岛素注射方案相比，实现了剂量更少、注射次数更少、低血糖风险更低和体重增加风险更小的作用优势。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液为T2DM患者的血糖的优质达标提供了新的思路和解决方案。
专家点评
1.从T2DM的病理生理学角度来看，基础胰岛素与GLP‑1RA类药物的互补作用机制优势何在？
T2DM患者的高血糖是由多重病理生理学改变共同作用的结果[1]。目前对于T2DM病理生理学机制的认识，已从胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足、肝糖输出增多的传统“三重奏”，演进为包括肠促胰素功能受损、葡萄糖利用障碍、脂肪分解作用增加、α细胞胰高糖素分泌增多在内的“八重奏”[13]。
从机制而言，胰岛素与GLP‑1RA为人体自身分泌的两种内分泌激素，二者联合可通过“机制互补”“靶向作用”调节葡萄糖稳态。其中基础胰岛素能抑制肝脏糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，增加骨骼肌的葡萄糖摄取，有效控制FPG [14]；GLP-1对于胰岛α细胞和β细胞均有调节作用，能够促进β细胞的胰岛素合成和葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，增强β细胞对葡萄糖的敏感性，抑制α细胞分泌胰高糖素；促进β细胞增殖和新生，抑制β细胞凋亡，从而维持β细胞稳态，此外，GLP-1还能够抑制摄食中枢，延缓胃排空和胃肠蠕动，增强外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖输出等[15,16]。GLP-1RA通过与GLP-1受体结合而发挥作用，单独使用不增加低血糖风险，还具有改善血脂、血压、减重等多方面益处[6]。
基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗能够趋向于模拟人体生理性胰岛素分泌，兼顾了胰岛素分泌的基础与餐时需要；GLP-1RA可在一定程度上抵消基础胰岛素带来的体重增加，从而保持T2DM患者体重的相对稳定；两类药物协同增强降糖效果，提高HbA1c达标率的同时，可减少胰岛素用量，并减少了胰岛素治疗带来的低血糖风险，简化了治疗方案。
2.从药代动力学和药效动力学方面，谈一谈德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的创新应用。
为研发胰岛素与GLP-1RA这一类新型联合降糖药物，科学家先后尝试将门冬胰岛素、地特胰岛素等分别与利拉鲁肽进行联合，但由于GLP-1RA与胰岛素制剂环境存在差异，难以实现两种蛋白质分子稳定共存，最终都以失败告终。科学家们历经多年研究，发现pH值和锌离子浓度是维持德谷胰岛素利拉鲁肽注射液稳定性至关重要的影响因素。最终，通过特殊的配方和工艺创新，实现了两种肽类生物活性分子在制剂中保持稳定和共存，互不干扰[14]。
药代动力学和药效动力学研究证实，在健康成人中皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液后，与其各组分单药注射时相似，德谷胰岛素与利拉鲁肽保持各自的药代学和药效学特征，发挥相应的降糖作用[6]。其中，德谷胰岛素皮下注射后形成稳定的可溶性多六聚体长链，在注射部位形成储存库，随着锌离子缓慢弥散，多六聚体解离出德谷胰岛素单体通过毛细血管吸收入血，在血液循环中与白蛋白形成可逆结合，发挥平稳的降糖作用，半衰期约为25h，作用持续时间约为42h；利拉鲁肽皮下注射后维持其七聚体结构，释放单体进入血液循环与白蛋白结合，不易被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP‑4）降解，减少肾脏清除，半衰期约为13h，作用持续时间约为24h[6]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在中国人群的药代动力学/药效动力学研究结果与其他国家或地区的结果一致[6]。
3.德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与基础胰岛素或每日多次胰岛素注射治疗对比的优势如何？
对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗与基础‑餐时胰岛素方案降糖疗效相当，低血糖风险低，并能够降低体重。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]也指出，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。
有研究证实，每日2~3次预混胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，相较于增加预混胰岛素剂量，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗HbA1c降幅更大，胰岛素使用剂量更小，并可减少低血糖和体重增加的风险[6]。因此，对于一些使用多次注射治疗依从性差、胰岛功能尚好、需要简化治疗方案的患者，可以考虑转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗[6]。
点评专家简介
肖 艳
内分泌硕士，中西医双学士，硕士生导师，主任医师
乌鲁木齐市中医医院国家中医药管理局重点专科内分泌科主任
中华中医药学会糖尿病分会第七届委员会常务委员
新疆维吾尔自治区中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员
乌鲁木齐市卫生系统首批学术带头人
专家简介
郭靖
米东区中医医院
毕业于新疆医科大学中医学院，主治医师
于米东区中医院内分泌科工作11余年
于2020年6月至2021年2月在新疆医科大学第一附属医院内分泌科进修学习
2023年被乌鲁木齐市卫健委评为“中医骨干医师”
于2024年5月派往成都中医药大学附属医院学习
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“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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