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FXI/FXIa通路为卒中抗栓提供新方向。
在卒中防治领域，抗栓药物始终占据关键地位，从传统抗血小板药物到新型口服抗凝剂，其发展始终围绕“如何平衡抗栓获益与出血风险”这一核心难题。FXI/FXIa通路作为凝血级联反应的关键环节，其独特机制为破解这一困境带来新契机。基于此，“医学界”在「卒中防治・破茧新生」大咖访谈栏目中，特邀暨南大学附属第一医院徐安定教授，深入解读FXI/FXIa通路在卒中防治中的独特作用，并就广大读者关心的热点问题展开深度剖析与探讨。
血栓形成不止“红”与“白”，
卒中抗栓治疗如何破局？
卒中作为一种全球范围内高发病率、高致残率、高死亡率疾病，其血栓形成机制的复杂性一直是医学领域研究的重点。传统观点将卒中简单分为心源性和非心源性，认为心源性卒中主要形成“红色血栓”，而非心源性卒中主要形成“白色血栓”[1]。其中红色血栓以红细胞为主，多见于血流缓慢的部位，如静脉系统；白色血栓则以血小板为主，常见于血流速度快的部位，如动脉系统。但随着研究深入，特别是中国缺血性卒中亚型（CISS）分型系统的提出[2]，这种简单的认识已经被颠覆。
徐安定教授强调，血栓形成的机制远比想象中复杂。首先，在血栓形成过程中，白细胞发挥着至关重要的作用，包括参与炎症反应；其次，无论何种来源的血栓，最终都会有纤维蛋白原的活化和包裹，这也解释了为何溶栓治疗对不同来源的血栓均有效；最后，血小板的活化是所有血栓形成的共同前提，只是在不同场景下，其作用强度存在差异。这些新的发现，让“心源性”和“非心源性”的二分法难以充分反映血栓形成机制的复杂性。
基于血栓形成的复杂性，目前“一刀切”的抗栓策略存在局限。目前临床上心源性卒中推荐抗凝治疗，非心源性卒中推荐抗血小板治疗，但在实际应用中面临挑战。比如非心源性卒中患者合并房颤或冠心病时，这类患者的抗栓方案选择往往让临床医生陷入两难；此外，现有抗栓治疗的疗效存在瓶颈。以最常用的阿司匹林为例，其需治疗人数（NNT）高达100，意味着每年需要对100例患者进行规范治疗，才能预防1例缺血性卒中发生。这种相对较低的效价比凸显了当前抗血小板治疗的局限性。
徐安定教授表示，尽管部分研究显示抗凝治疗在某些患者中可能获益，但这些发现尚缺乏丰富的循证医学证据支持。因此在卒中的治疗领域目前仍只能以抗血小板治疗作为临床推荐。要打破“一刀切”的治疗模式，关键在于对患者血栓形成机制的精准分析和判断，同时还需要新的循证医学证据的出现。
FXIa抑制剂的突破性潜力：
从机制优势到未来临床定位
在抗栓药物的发展历程中，针对不同凝血环节的药物各具特点。早期针对凝血因子I（即纤维蛋白原）进行降纤治疗临床获益有限，溶栓药物虽能促进纤维蛋白溶解，但适用范围受限。传统抗凝药物如肝素、华法林虽抗栓效果显著，但因作用于多种凝血因子导致出血风险较高。新型口服抗凝剂虽安全性有所改善，但其作用靶点仍集中于凝血级联反应的共同末端，如凝血因子Ⅱ、凝血因子X，未能实现内源性与外源性凝血通路的精准区分。
在探索更优抗栓治疗策略的过程中，FXI/FXIa通路逐渐进入人们的视野。FXI属于内源性凝血系统途径，针对FXI的干预不会影响外源性凝血系统，因此能降低轻度撞击或外伤后的出血风险，这是其显著的理论优势。目前已有多层面的研究证据支持FXI在血栓形成中的重要作用。孟德尔随机化分析显示，低FXI水平特征与较低的缺血性卒中和静脉血栓栓塞风险有关，同时并未显著增加出血风险[3]，同时FXI缺乏患者较少出现自发性出血[4,5]。动物实验也证实，在小鼠模型中FXI基因敲除可显著减少动脉血栓形成，并且表现出活化部分凝血活酶时间延长而凝血酶原时间[6,7]。这些研究结果为FXI在抗栓治疗中的应用奠定了坚实的基础。
徐安定教授指出，针对FXIa抑制剂的临床研究已进入最后阶段。目前已完成的二期研究证实了其良好的安全性和有效性。如其三期研究能获得阳性结果，这将成为继新型口服抗凝剂之后，抗栓治疗领域的第二次突破性进展。新型口服抗凝剂的问世首次实现了抗栓疗效与安全性的优化平衡，而FXIa抑制剂有望在此基础上实现更大突破。
基于目前的认识，徐安定教授总结出FXIa抑制剂可能在四类患者群体中展现独特优势：
第一类是非心源性缺血性卒中患者，尤其是动脉粥样硬化源性卒中。这类患者的血栓形成与内源性凝血系统关系密切，FXIa抑制剂针对性更强；
第二类是现有治疗效果不理想的患者，如单纯抗血小板治疗后仍然进展或复发的患者，这些患者也可能存在血小板抵抗，FXIa抑制剂可能通过不同的作用机制打破治疗瓶颈，为临床提供新的治疗策略；
第三类是动脉粥样硬化合并房颤患者，FXIa抑制剂可能通过平衡抗凝疗效与出血风险，让这类患者获得额外获益；
第四类是HAS-BLED评分≥3分的高出血风险人群，FXIa 抑制剂理论上具有更低的出血风险，可能在保证治疗效果的同时，提高治疗的安全性。
需要指出的是，上述理论优势仍需三期临床试验结果的揭晓，以明确FXIa抑制剂在不同卒中人群中的确切疗效和安全性特征。
总结
随着对卒中血栓形成机制研究的不断深入，个体化抗栓治疗已成为未来的发展方向，但要实现这一目标，仍面临诸多挑战。FXI/FXIa通路的独特机制为卒中防治带来了新的希望，相关研究显示出良好前景，为我们提供了一个可能同时兼顾安全性和有效性的新选择。期待后续三期临床研究取得积极结果，为卒中患者带来更优的治疗获益，进一步减轻疾病负担。
专家简介
徐安定 教授
二级教授/主任医师，博导，广东省医学领军人才
暨南大学临床神经科学研究所所长，附属第一医院脑科医院院长
广州市泛血管病基础及转化研究重点实验室主任
历任暨南大学附属第一医院院长、副院长，神经内科主任等
国家卫健委神经系统疾病质控委员会专家
中国卒中学会副会长、广东省卒中学会会长
中华医学会神经病学分会委员兼脑血管病学组副组长
广东省医师协会神经内科医师分会主任委员
Stroke & Vascular Neurology
副主编神经与肿瘤药物研发全国重点实验室神经科学委员会组长（2024-2028）
发表论文近300篇，近年以通讯作者在
Cir Res，Adv Science，Mol Therapy，Bioact Mater, Stroke，SVN
发表20+篇Top期刊论著，参与发表NEJM论著3篇。主持数部并参与系列中国脑血管病指南、专家共识的制定；《中国脑血管病管理指南》2019版、2023第二版联合主编，撰写工作委员会主任
获广东省科技进步二等奖（第一）、广西自治区科技进步一等奖（第二）、中国卒中学会“中国卒中奖”、广东省科教文卫工会“徐安定劳模和工匠人才创新工作室”、广东省医师协会首届“广东医师奖”；中国医院协会优秀医院院长等。
参考文献：
[1]Sato Y, Ishibashi-Ueda H, Iwakiri T, et al. Thrombus components in cardioembolic and atherothrombotic strokes[J]. Thromb Res, 2012,130(2):278-280.
[2]Gao S, Wang YJ, Xu AD, et al. Chinese ischemic stroke subclassification[J]. Front Neurol, 2011, 2:6.
[3]Iyas Daghlas,et al.Leveraging genetic predictors of factor XI levels to anticipate results from clinical trials.Eur J Neurol.2023:2112-2116.
[4]Rosenthal RL, Dreskin OH, Rosenthal N. New hemophilia-like disease caused by a third plasma thromboplastin factor [J].ProcSoc Exp Biol Med, 1953,82:171-174.
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[7]Wang X,Cheng Q, Xu L, et al. Effects of factor IX or factor XI deficiency on ferric chloride-induced carotid artery occlusion inmice [J]. J Thromb Haemost, 2005, 3: 695-702.
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