补体系统作为人体重要的免疫调节系统，参与调节免疫应答、清除病原体、促进炎症等生理过程。在健康状态下，补体系统的激活与抑制处于平衡状态。在病理状态下，平衡被破坏，可能导致自身细胞或组织受到攻击，诱发炎症和自身免疫性疾病 1。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）正是典型代表——以补体异常激活为核心的克隆性疾病，让患者长期承受血管内溶血、血栓形成的折磨。补体系统为何从“守护者”沦为“破坏者”？末端补体激活又为何是PNH病程中的关键环节？国内外学者在补体抑制剂研发中又取得了哪些突破性进展？答案或将在这场学术盛宴中揭晓：2025年8月23日，由《医师报》与阿斯利康联合主办的以“解码补体，无罕人生”为主题的补体日学术大会将在北京启幕。届时，中外领域大咖将齐聚一堂，以智慧碰撞揭开补体与罕见病的神秘关联。

根源探秘：补体系统如何“失控”诱发PNH？

补体系统作为先天性免疫系统的重要组成部分，其功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。补体途径中特定成分的缺乏或突变会直接增加感染性疾病的易感性，而补体系统的异常激活更是众多疾病的重要致病机制2。

补体级联反应可通过经典途径、凝集素途径及旁路途径三种途径激活。三种途径由不同的起始因子介导，最终都产生C3转化酶，进而形成C5转化酶活化C5。活化后的C5与其他补体分子结合，最终形成膜攻击复合物（MAC），使细胞裂解3。其中，三种激活途径均生成C5这一中间组分，这凸显了C5分子是末端补体通路激活所必需的关键节点。因此，靶向抑制C5的生物学功能可有效阻断MAC的生成及其介导的清除细胞效应4。

图1 补体激活的３条途径3

补体激活后会不加区分地附着在目标上，可能对触发物附近的健康宿主细胞造成损伤。为避免这种病理性损伤，机体通过液相及细胞表面结合的调控因子对补体系统进行严格调控，这些因子通过多种交错策略维持补体应答的靶向性与可控性5,6。若激活与调节过程失衡，则会导致补体系统调控异常，进而引发一系列补体相关疾病。在血液疾病领域，PNH（PIGA基因突变导致补体抑制蛋白缺乏，引发溶血）、冷凝集素病（CAD）（IgM抗体与循环肢端部分的红细胞结合，激活补体经典途径，介导血管外溶血）、移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）（末端补体途径激活是该疾病发生的特征）等疾病均与补体系统异常密切相关2。

图2 补体系统——激活、功能和调节5

从机制到药物：补体异常激活的危害与补体抑制剂研发突破

作为补体介导疾病的典型代表，PNH是由X染色体上PIG-A基因突变引发的后天获得性造血干细胞克隆性疾病。其病理缺陷在于糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成异常，导致GPI锚连在血细胞膜上的一组锚连蛋白（CD55、CD59等）缺失，进而致使红细胞在补体攻击的情况下发生溶血，临床主要表现为血管内溶血、骨髓衰竭和高风险并发血栓等7。由此可见，补体调节蛋白缺失导致的补体系统过度激活是PNH病理生理的核心环节，靶向抑制补体过度激活是控制疾病进展的关键策略4。

在补体级联反应中，C5分子是末端通路激活不可或缺的关键节点。抑制C5可有效阻断其裂解为C5a和C5b，从而阻止MAC的形成，保护细胞免受补体介导的溶解4。基于此机制，针对C5的靶向治疗成为PNH研究的重要方向5。首批获批的PNH补体靶向疗法即聚焦于C5抑制6。

多项临床研究证实C5补体抑制剂能为PNH患者带来确切的临床获益。依库珠单抗治疗可显著降低溶血程度（以乳酸脱氢酶[LDH]水平衡量）（P＜0.001），改善疲劳症状（慢性疾病治疗功能评估-疲劳[FACIT-F]评分较基线显著提高12.2±1.1分，P<0.001），同时有效改善贫血、减少输血需求（P<0.001），超半数患者在研究期间避免输血8。可伐利单抗的3期研究结果同样显示其在溶血控制和避免输血等方面疗效良好，FACIT-F评分同样出现具有临床意义的改善9。此外，C5补体抑制剂还能降低血栓栓塞风险，改善肾功能，降低肺动脉高压发生率，并缓解由补体介导的平滑肌功能障碍相关症状（如吞咽困难、腹痛、男性勃起功能障碍），从而提升患者生活质量10。

随着研究的深入，学者们开始探索补体级联反应中更上游的靶点。C3作为三条补体激活途径的共同汇聚点，成为最直接的靶点。Pegcetacoplan是首个获批用于PNH的C3补体抑制剂，其通过在C3水平阻断所有近端补体途径的激活并抑制旁路途径的放大环路，实现对补体系统的广泛抑制6。同时，鉴于旁路途径在C3激活的持续放大中起核心作用，针对其关键调节因子（如B因子、D因子）的药物开发也成为新兴热点。例如，补体B因子抑制剂伊普可泮等新型近端补体抑制剂，已在临床研究中展现出治疗PNH的良好潜力6。

补体抑制剂的蓬勃发展和临床应用已彻底改变了PNH的治疗格局。目前， 《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》已将补体抑制剂明确列为经典型PNH的一线治疗方案7。随着可用补体抑制剂种类的不断丰富以及相关研究的持续深入，PNH的诊疗水平有望迈向新的高度。

补体抑制剂的应用价值不仅限于PNH，在其他补体相关血液疾病中也展现出广阔前景。在CAD领域，初步证据表明靶向补体治疗有望成为标准方案。首个靶向C1s的人源化单克隆抗体Sutimlimab可快速终止C1s介导的补体性溶血，提升血红蛋白水平并减少红细胞输注需求11。

共赴盛会：补体日学术之约，邀您共探诊疗新篇

尽管补体抑制剂的应用为PNH患者带来了生存改善，但临床仍面临诸多亟待破解的难题。面对这一罕见且高度复杂的疾病，跨学科与跨国界的深度协作意义重大。在此背景下，“补体日”应运而生，旨在提升全社会对补体相关疾病，尤其是罕见病的认知水平，加速推动其早诊早治进程；同时，呼吁并促进行业加大对补体领域临床研究的投入，汇聚全球智慧，共同攻克诊疗壁垒。

补体系统的深层奥秘仍待探索，PNH的诊疗征途仍需砥砺前行。8月23日，诚邀您共赴这场补体之约：以思想碰撞探寻诊疗新径，以协作之力推动PNH诊疗规范化发展，共同见证科学为生命注入持久动力，点亮希望之光。

调研问题：

参考文献：

1.姚丽,王蒙.补体相关的药物研究进展[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2025,34(02):151-152.

2.王默然,胡德胜,邓君,等.补体在血液系统疾病中的作用研究进展[J].临床血液学杂志,2019,32(11):896-900.

3.乐偲,杜亚丽,黄杨钰,等.补体抑制剂在罕见病的临床应用[J].罕见病研究,2022,1(04):391-399.

4.孙庆阳,李文蕾,李剑,等.从阵发性睡眠性血红蛋白尿药物靶点出发的补体C5抑制剂在疾病治疗中的应用[J].药学进展,2023,47(01):75-84.

5.West EE, Woodruff T, Fremeaux-Bacchi V, et al. Complement in human disease: approved and up-and-coming therapeutics. Lancet. 2024 Jan 27;403(10424):392-405.

6.Hillmen P, Horneff R, Yeh M, et al. Navigating the Complement Pathway to Optimize PNH Treatment with Pegcetacoplan and Other Currently Approved Complement Inhibitors. Int J Mol Sci. 2024 Aug 31;25(17):9477.

7.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）[J].中华血液学杂志,2024,45(8):727-737.

8.Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008 Feb 15;111(4):1840-7.

9.Röth A, He G, Tong H, et al. Phase 3 randomized COMMODORE 2 trial: Crovalimab versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naive to complement inhibition. Am J Hematol. 2024 Sep;99(9):1768-1777.

10.Hillmen P, Muus P, Röth A, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2013 Jul;162(1):62-73.

11.Jäger U, D'Sa S, Schörgenhofer C, et al. Inhibition of complement C1s improves severe hemolytic anemia in cold agglutinin disease: a first-in-human trial. Blood. 2019 Feb 28;133(9):893-901.

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审批编号：CN-166445，过期日期：2025年8月31 日

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