系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床表现异质性高、多系统受累的自身免疫性疾病，患者常伴有特异性自身抗体阳性及补体激活。 SLE确切发病机制尚未完全明确，遗传因素与免疫异常在其发生发展中起关键作用。发现单基因狼疮可为深入理解SLE发病的分子机制及开发靶向治疗策略提供崭新的视角。
2025年9月10日 ，浙江大学良渚实验室/ 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员，浙江大学良渚实验室/浙江大学生命科学研究院周青教授合作 在Nature上发表了研究论文Loss-of-function mutations inPLD4lead to systemic lupus erythematosus。该研究首次证实人类PLD4缺陷可导致SLE并阐明了其致病机制，为SLE的精准诊疗提供了重要理论依据。
PLD4定位于内体 - 溶酶体 且具有 单链核酸外切酶 活性 ， 其在树突状细胞（DCs）、B细胞及单核细胞中高表达， 主要功能是降解内源 及 外源性 单链 核酸，以维持溶酶体内的核酸稳态 进而调控 TLR7和TLR9信号通路的激活。然而 ，而人类 PLD4 缺陷与疾病的相关性 尚未见报道。研究团队 通过 全外显子组测序 ，在 五例 狼疮性肾炎 患者 中鉴定到 PLD4 基因 存在双等位基因突变 。进一步分析 表明 ，患者 免疫 细胞内炎症信号通路尤其是I型干扰素通路显著激活，其中 DCs 中TLR7/ TLR 9信号通路及其下游I型干扰素应答明显增强，并伴随多种炎症因子表达水平升高。
通过酶活测定发现，患者来源细胞中突变的PLD4蛋白单链核酸外切酶活性均显著降低，从而削弱其对内体-溶酶体内单链核酸底物的降解能力。该功能缺陷进而引起TLR7/TLR9信号通路的异常激活，并触发强烈的自身免疫反应。此外，与健康对照及不携带PLD4变异的SLE患者相比，患者外周血单个核细胞（PBMCs）及单核细胞在TLR9激动剂（CpG-DNA）刺激下均表现出更强的炎症应答；在PLD4缺陷的细胞系中同样观察到炎症信号通路上调及对CpG-DNA的反应增强，进一步表明PLD4功能缺失参与该异常免疫反应的发生。
为 揭示 PLD4缺失在 SLE 中的致病机制及其主要效应免疫细胞 群 ，研究人员构建了 Pld4 基因敲除小鼠模型。 结果显示，Pld4缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型，包括体重减轻、脾脏肿大、自身抗体升高及肾脏免疫复合物沉积等。 多组织炎症分析显示 ， 肾脏是Pld4缺陷后受累最为显著的器官，与人类患者的临床肾脏表型高度一致。进一步 对Pld4缺陷小鼠肾脏的转录水平及免疫细胞分型分析显示， 缺陷小鼠肾脏中不仅实质细胞炎症反应增强，还伴有大量免疫细胞浸润，尤其是 DCs 、浆细胞（PC s ）及T细胞等的显著增多。通过混合骨髓嵌合实验 ， 研究证实浆细胞样树突状细胞（pDC s ）和 PCs 的异常扩增 是狼疮肾炎中肾脏免疫细胞大量浸润的始作俑者，阐明 了PLD4在维持免疫稳态中的 关键 作用。
在治疗探索方面， 基于患者与小鼠模型中 异常 上调的I型干扰素信号通路， 研究团队采用JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib） 对Pld4缺陷小鼠进行干预。结果显示，该治疗 可 显著缓解缺陷小鼠 体重下降、自身抗体产生及组织炎症等 自身免疫表型 。此外，baricitinib 同样在患者来源的 PBMCs 中有效抑制了I型干扰素通路的过度激活，为携带 PLD4 突变的SLE患者提供了潜在的 精准治疗策略 。
综上所述，该研究揭示了PLD4缺陷导致系统性红斑狼疮的致病机制，不仅拓展了对SLE遗传背景的理解，也为未来开展基于基因分型的个体化治疗提供了重要依据。
浙江大学良渚实验室博士后王钦涛，浙江大学良渚实验室博士生朱泓昊、孙相威， 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 张昌明研究员，浙江大学良渚实验室博士生马双悦为该论文共同第一作者。浙江大学良渚实验室/ 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员，浙江大学良渚实验室/浙江大学生命科学研究院周青教授为该论文共同通讯作者。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09513-x
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