Nat Commun | 许鹏飞、谢文联合发现RNA编辑酶ADAR缺失诱发炎性肠病的机制突破与靶向防治新策略|rna|免疫性疾病|炎症性肠病|许鹏飞|谢文(明朝)

炎性肠病（IBD）是一种慢性反复发作的肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。近年来，随着饮食结构、生活方式和城市化进程的改变， IBD 在我国发病率逐年升高，已成为影响公众健康的重要疾病之一。 IBD 病因复杂，涉及遗传、免疫、环境等多因素，其中遗传因素被认为是影响发病风险的关键因素之一。

2025 年 9 月 29 日，武汉大学药学院 / 中南医院药学研究院许鹏飞教授联合美国匹兹堡大学药学院谢文教授团队在 Nature Communications 期刊上在线发表了题为

A loss-of-function human ADAR variant activates innate immune response and triggers bowel inflammation

的研究论文，首次揭示了RNA编辑酶ADAR基因突变与IBD发生发展的直接关联，并提出了新的IBD防治新靶标。

研究团队通过对 IBD 数据库的人类遗传学分析，发现 ADAR 基因的一种错义突变（ 1:154574600 T/C Variant p. Asn 173S er ）在 IBD 患者群体中显著富集，携带率约为 1/126 。进一步功能实验证实，该突变显著降低 ADAR 的 RNA 编辑活性，导致肠道细胞中双链 RNA （ dsRNA ）和逆转录病毒元件（ ERVs ）异常积累，进而激活 MDA5 介导的先天免疫信号通路，引发肠道炎症反应。值得注意的是，研究团队首次发现 MDA5 本身是 ADAR 介导 RNA 编辑的新靶点，编辑后的 MDA5 蛋白活性降低，形成负反馈调节机制，防止过度免疫激活。

为验证 ADAR 突变在 IBD 中的致病作用，研究团队构建了肠道特异性 ADAR 敲除小鼠模型（ Adar iΔgut 和 Adar iΔISC ），发现肠道上皮或干细胞特异性缺失 ADAR 可自发诱导严重的肠炎和结肠缩短，伴随明显的免疫细胞浸润和细胞凋亡。机制上， ADAR 缺失导致 dsRNA 积累，激活 MDA5-IFNγ-JAK/STAT 信号轴，诱导肠道干细胞凋亡和肠道屏障功能损伤。此外，研究团队通过肠道类器官筛选实验还发现，临床上治疗骨髓纤维化的药物 JAK1/2 抑制剂鲁索利替尼（ Ruxolitinib ）可有效缓解 ADAR 缺失诱导的肠道类器官死亡和小鼠肠炎症状。

该研究系统阐明ADAR介导的RNA编辑修饰在维持肠道稳态和防止炎症反应中的关键作用，明确ADAR-ERVs/dsRNA-MDA5-JAK/STAT信号轴在IBD发生中的核心机制，并找到针对该机制的靶向治疗新策略，为IBD的临床防治提供新的分子靶点和理论依据。

许鹏飞教授和谢文教授为共同通讯作者，许鹏飞教授为共同第一作者。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63554-4

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