林根教授：化疗药物的“阵地攻坚战” | 直播回顾|化疗药物|卡铂|吉西|林根|欧洲肿瘤内科学会|肺癌|肿瘤治疗

整理者：雨过天晴

审核人：林根教授、申龙海教授、鹰版

11月是一年一度的“全球肺癌关注月”。在这个旨在提升肺癌防治意识、关爱肺癌患者的特殊时间节点，与癌共舞论坛联合福建省关癌有家恤病基金会共同推出“智御肺癌·兵器谱新篇”系列科普患教活动，人民日报健康客户端进行转播，助力向公众系统科普肺癌治疗的权威知识。

在靶向治疗和免疫治疗备受关注的当下，许多患者和家属都会关心一个问题：传统的化疗，现在还重要吗？11月26日，首都医科大学附属北京胸科医院林根教授在“地毯轰炸：化疗药物的阵地攻坚战”科普活动中，针对化疗在肺癌治疗中的重要性和应用领域进行详细解读。小编特整理出直播中的全程精华内容，供读者参考。

问：化疗在肺癌的整体治疗格局中，目前扮演着怎样的角色？它的基石地位体现在哪些方面？

林根教授：尽管靶向治疗、免疫治疗、双抗药物及抗体偶联药物（ADC药物）等新疗法、新药物不断涌现，但化疗在肺癌治疗中的基石地位始终未变，甚至有持续强化的趋势。这一地位主要体现在肺癌治疗的全周期中：在早期肿瘤围手术期，化疗联合免疫或靶向治疗的方案具有不可替代性；在局部晚期尤其是不可切除病例中，化疗联合放疗后序贯免疫维持治疗已成为金标准方案；在晚期肿瘤治疗中，化疗同样是核心基石——对于驱动基因阴性患者，化疗联合免疫是标准一线治疗；对于驱动基因阳性患者，化疗联合靶向药物可发挥治疗作用，且在靶向药物耐药后仍是必不可少的治疗选择。综上，化疗在肺癌早、中、晚各阶段均扮演着关键角色。

问：对于不同类型的肺癌（如非小细胞肺癌与小细胞肺癌），化疗策略的选择有何异同？

林根教授：小细胞肺癌属于化疗敏感性肿瘤，化疗有效率可达60%-80%。其一线核心化疗方案为EP方案（依托泊苷联合铂类），此外伊立替康联合铂类方案虽未获欧美广泛认可，但在亚洲地区可作为一线标准选择。多年来针对小细胞肺癌化疗方案的优化研究多以失败告终，因此上述方案至今仍是其一线标准化疗方案。

非小细胞肺癌的化疗药物选择更为丰富，核心治疗模式为铂类（顺铂或卡铂）为基础的两药联合方案。其中联合用药以20世纪90年代问世的新一代化疗药物为主，包括紫杉烷类（紫杉醇、多西他赛）、培美曲塞、吉西他滨、长春瑞滨等，此类药物与铂类联合构成非小细胞肺癌化疗的主流方案。

两类肺癌化疗策略的差异根源在于化疗敏感性不同：小细胞肺癌化疗敏感性极高，但易出现耐药；非小细胞肺癌化疗敏感性中等，单纯化疗有效率仅30%-40%。

问：化疗药可以分为哪些类？这些不同类别的药物，在结构和副作用方面存在哪些差异？

林根教授：化疗药物主要可按作用机制分为多个类别，不同类别药物在作用靶点、结构特征及副作用表现方面均存在显著差异。

烷化剂类是核心类别之一，其作用机制为直接破坏肿瘤细胞DNA的单链或双链结构，干扰DNA损伤修复过程，最终诱发细胞死亡。该类药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺等，在肺癌治疗中应用较少，但替莫唑胺偶尔用于肺癌脑转移治疗（效果有限）。

抗代谢类化疗药物在临床应用广泛，其通过干扰肿瘤细胞关键代谢过程发挥作用，可细分为多种类型：叶酸类代谢抑制剂如培美曲塞（在肺癌中常用）、甲氨喋呤；胸苷酸合成抑制剂如氟尿嘧啶、卡培他滨（在肺癌治疗中，日本的应用范围大于国内）；嘌呤核苷酸抑制剂如硫嘌呤、鸟嘌呤等（主要用于血液系统肿瘤，肺癌中应用极少）。

铂类药物虽未单独归类，但作用机制与烷化剂类似，均针对DNA损伤修复，包括顺铂、卡铂等，也是目前非小细胞肺癌和小细胞肺癌治疗中应用最广泛的化疗药物类别。

拓扑异构酶抑制剂可通过破坏DNA结构与功能起效，主要作用于修复DNA单链或双链的拓扑异构酶，依托泊苷、伊立替康等药物均属此类。

抗生素类化疗药可进一步细分，阿霉素等蒽环类药物以往在小细胞肺癌的个别方案中常用，多柔比星、表柔比星等则可干扰RNA合成。

抑制蛋白合成或有丝分裂的药物中，紫杉醇类最为常用，此外长春新碱、长春瑞滨等也是通过该机制发挥作用。

在副作用表现方面，化疗药物的毒性反应与其作用机制直接相关。由于药物主要针对增殖活跃的肿瘤细胞，而体内骨髓造血细胞、胃肠道黏膜细胞、肝细胞及口腔黏膜细胞等正常细胞同样增殖旺盛，因此化疗常见副作用集中表现为消化道毒性（如黏膜损伤）、肝功能损害及骨髓毒性，这也是各类化疗药的共性毒性特征，不同类别药物的特异性毒性则与各自作用靶点的组织分布差异相关。

问：日本在肺癌领域会使用氟尿嘧啶，但在国内却用的较少，这是何原因？它的疗效如何？

林根教授：核心原因在于日本针对氟尿嘧啶类药物开展了大量研究，其应用范围不仅覆盖消化道肿瘤，也延伸至肺癌领域。在2000年左右的临床场景中，靶向药物选择有限、免疫药物尚未问世，当化疗和靶向药物出现耐药后，氟尿嘧啶类药物曾被用于肺癌的后续治疗，但该类药物对肺癌的治疗有效率仅约10%，整体疗效偏低。随着临床中高效药物的不断涌现，目前氟尿嘧啶类药物在肺癌治疗中的应用已越来越少。

问：口服化疗药物已有多款上市，它的应用现状及前景如何？

林根教授：制定化疗方案的核心考量为疗效、安全性及可及性，肺癌化疗目前仍以铂类为基础的两药联合方案为主。其中小细胞肺癌以VP-16（依托泊苷）为代表，EP或EC方案疗效明确；非小细胞肺癌则优先选用紫杉烷类、培美曲塞、吉西他滨、诺维本（长春瑞滨）等新药物，氟尿嘧啶类因疗效略逊未被纳入标准方案。

口服化疗药物虽有多款上市，但应用需结合患者具体情况。若患者体力状况差、无法耐受双药化疗，可选择毒性反应较低的单药化疗，可选药物包括紫杉烷类、培美曲塞等，小细胞肺癌中也有口服VP-16（依托泊苷）等剂型，非小细胞肺癌则有口服诺维本等。不过，静脉给药便利性较高，通常1-2小时即可完成，临床应用也较为广泛。

从临床实践来看，即便患者体力评分低、对化疗接受度不高，也不会优先选择氟尿嘧啶类药物，因现有多种药物可满足单药化疗需求。口服化疗药虽能提升便利性，但受疗效及静脉给药便捷性影响，目前在肺癌化疗中的应用并不广泛，临床仍以疗效更优的标准联合方案或其他单药方案为主。

问：与肺腺癌相比，肺鳞癌的化疗方案有哪些差异？

林根教授：肺腺癌与肺鳞癌的化疗方案存在一定差异，临床常规认知中，腺癌多以培美曲塞、紫杉醇等为主要选择，鳞癌则常选用吉西他滨、紫杉烷类药物，培美曲塞在鳞癌中的应用较少。但这一认知并非绝对，培美曲塞对鳞癌其实具有疗效，只是既往随机对照试验（RCT）的亚组分析显示其对腺癌疗效更优，且有理论及回顾性数据支持，而腺癌中吉西他滨与培美曲塞的RCT对比未发现疗效差异。

实际上，临床实践中培美曲塞用于鳞癌患者时，仍能观察到不错的疗效。目前最高级别循证医学证据并未明确培美曲塞对腺癌的疗效必然优于鳞癌，也未禁止鳞癌患者使用。临床中腺癌仍常首选培美曲塞或紫杉醇，而鳞癌的方案选择仍受传统认知影响，但培美曲塞的潜在应用价值值得关注。

问：在小细胞肺癌领域，化疗联合免疫治疗或抗血管生成药物应用越来越广泛，对于小细胞肺癌的治疗格局带来怎样的改变？对于小细胞肺癌，有哪些化疗方案可以选择？

林根教授：EP方案联合免疫治疗是目前广泛期小细胞肺癌毫无争议的标准一线治疗方案。在该方案应用前，广泛期小细胞肺癌患者预后极差，两年生存率不足10%；而联合免疫治疗后，部分患者可实现长期生存，两年生存率显著提升至20%-40%（不同文献报道数据略有差异），相当一部分患者能从中获益。临床可选择的联合免疫药物种类丰富，既包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等进口药物，也涵盖多款国产药物。

在联合治疗的拓展探索中，国内已有厂家开展EP方案联合安罗替尼（抗血管生成药物）及PD-1抑制剂的研究，结果显示其疗效优于单纯化疗，具备临床尝试价值。我们开展的Ⅰ期临床研究也取得了突破性成果：采用另一款抗血管生成药物联合PD-1抑制剂及EP方案治疗，部分缓解率（PR）高达90%，中位无进展生存期（PFS）更是超过9个月，充分证明抗血管生成药物联合免疫治疗与化疗的“三联方案”有望进一步提升疗效。

不过，“三联方案”的临床应用需严格进行患者筛选，核心风险点在于小细胞肺癌多为中央型肺癌，常侵犯大血管；而安罗替尼单药治疗晚期肿瘤的Ⅲ期临床研究显示，其空洞发生率达10%-20%，若用于合并大血管侵犯的中央型患者，可能引发致命性大咯血，因此必须严格把控患者选择以规避风险。

免疫治疗与抗血管生成治疗存在明确的协同增效作用，二者是临床治疗中极具潜力的“搭档”。目前，针对小细胞肺癌的依沃西单抗联合EP方案研究也在积极探索中，未来有望持续改变小细胞肺癌的治疗格局。从耐受性角度看，只要严格筛选患者、有效规避致命性副作用，多数患者对联合治疗的耐受性良好。

问：对于小细胞肺癌患者，在初始化疗有效后，维持治疗阶段是否还有化疗的一席之地？

林根教授：小细胞肺癌单药化疗维持的研究开展较早且数量众多，但均未取得阳性结果，仅可能轻微延长无进展生存期（PFS），对总生存期（OS）基本无影响。小细胞肺癌化疗方案数十年未发生根本性改变，主流为EP方案（依托泊苷联合顺铂）或IP方案（伊立替康联合顺铂）。尽管小细胞肺癌对化疗敏感，但极易耐药，研究者为提升疗效尝试了三药联合化疗、不同方案交替，如EP方案与CAV方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）交替，及化疗后维持治疗等多种策略，均未获突破。

但近年来取得阳性结果的是芦比替定的维持治疗研究，其结果于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，显示可延长患者生存期。但芦比替定副作用显著，且化疗维持治疗的生存获益存在明显天花板，疗效提升与副作用代价难以匹配医患预期。当前小细胞肺癌治疗格局已发生变化，免疫治疗及DLL3衔接子双抗等新型药物的出现为治疗开辟了新方向。因此，即便芦比替定研究呈阳性，临床实践中仍不优先推荐化疗维持方案。

问：对于化疗敏感复发的小细胞肺癌患者，再次使用原化疗方案仍可能有效。在判断患者是否适合再次接受原方案化疗时，主要考量哪些因素？

林根教授：判断化疗敏感复发的小细胞肺癌患者是否适合再次使用原化疗方案，要根据“化疗停药至疾病进展的时间间隔”，据此可区分不同耐药类型并指导治疗选择。具体而言，若末次化疗结束至疾病进展的时间＜2-3个月，属于原发耐药，此时原方案疗效极差，不建议再次使用；若间隔＞3个月复发，则属于敏感进展（敏感耐药进展），其中间隔时长的进一步细分对治疗决策至关重要。有大型回顾性研究显示，若化疗停药至复发间隔＞6个月，再次使用原EP方案治疗的临床有效率约50%；一项针对该类患者的随机对照试验（RCT）将原EP方案与传统二线标准药物拓扑替康对比，结果显示EP方案疗效显著更优。该结论具备高级别循证医学证据，对于化疗停药后6个月以上复发的患者，沿用原方案是标准治疗选择。不过，因缺乏支持，该研究未被广泛知晓，导致部分临床医生尚未充分应用此策略。

问：一线采用“化疗+奥希替尼”治疗晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者的FLAURA2研究不久前更新最新数据，总生存期大幅延长。这种联合策略适用于哪些患者？

林根教授：首先，FLAURA2研究具备高度内在真实性，结果显示：对于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线采用“奥希替尼+化疗”方案，无论无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS），均显著优于单药奥希替尼治疗，即便单药奥希替尼治疗进展后部分患者后续接受化疗，联合方案的整体生存获益仍更突出。因此，符合该研究入组标准的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者，从循证医学证据角度，“奥希替尼+化疗”是一线最佳选择。

但临床实践中，不少患者因对化疗的认知误区拒绝联合方案，核心在于过度恐惧化疗副作用。需从三方面纠正认知：一是疗效优先原则。联合方案在生存获益上的优势明确，且现代化疗已向“高效低毒”方向发展，多数患者耐受性良好，如培美曲塞化疗不会导致脱发，即便出现副作用，经处理后多可逆转至轻度或完全恢复，还有“无呕病房”等形式也大幅改善了治疗体验，不应过度“妖魔化”化疗；二是化疗的必要性。单药奥希替尼治疗进展后，化疗仍是重要治疗手段，与其在身体状态变差时再用，不如在身体状况良好时联合应用以最大化生存获益；三是治疗便利性的权衡。单药奥希替尼虽无需频繁就医、便利性高，但部分患者为追求生活质量选择牺牲生存获益，还需通过科普引导其理性选择。

基于此，在向患者推荐联合治疗时个人也会尊重患者选择。对所有EGFR敏感突变患者均优先推荐联合方案，若患者坚持单药奥希替尼，需在治疗过程中密切监测，若出现疗效不佳或存在不良预后因素（如肿瘤负荷较高、进展风险大），需积极劝导加用化疗；体质较差患者的也可以阶梯治疗，若患者初始体质虚弱，可先采用单药奥希替尼降低肿瘤负荷、改善身体状态，待体能恢复后及时加用化疗，实现“先减负再强化”的治疗目标。

化疗与靶向治疗就如同“组合拳”，可从不同靶点、不同途径打击肿瘤，比单一治疗更易打击肿瘤细胞。这一逻辑也适用于化疗联合免疫等其他联合方案，如新辅助治疗中，化疗联合免疫的病理完全缓解（pCR）率达20%以上，远高于单药化疗（不足5%）或单药免疫（约10%），这进一步印证了“多靶点、多途径联合治疗”是肿瘤治疗的未来趋势，这也是反复强调化疗重要性的原因之一。

问：除了FLAURA2研究，还有哪些靶向药物正在探索与化疗的联用策略？

林根教授：这需要结合靶向药物的单药疗效来具体分析。有些靶向药单药疗效已非常出色，实际上并无必要与化疗联合，例如三代ALK抑制剂洛拉替尼，其中位无进展生存期（PFS）甚至可能超过60个月，单药治疗已能为患者带来显著获益，联合化疗的额外价值就很有限。

而联合策略的探索，更多集中在单药疗效尚未达到临床预期的靶向药物领域。以EGFR靶点为例，三代奥希替尼及国产三代EGFR抑制剂的单药中位PFS约19个月，尚未能完全满足临床需求，因此临床中会积极探索其与化疗、埃万妥单抗、ADC药物等的联合方案，以进一步提升疗效。与之类似，ROS1靶点的他雷替尼单药治疗中位PFS可达45个月，单药疗效充足，也无需常规联合化疗。还有部分靶点的靶向药物单药疗效更不理想，例如BRAF抑制剂单药中位PFS约9个月，MET抑制剂单药中位PFS约9-11个月，这类药物的单药获益有限，因此不仅需要探索与化疗的联合治疗，还需持续研发新的靶向药物进行迭代升级，以突破疗效瓶颈。

对于Ⅰ-Ⅱ期的早期肺癌患者，判断术后是否需要辅助化疗的核心标准有哪些？目前常用的术后辅助化疗方案是什么？

林根教授：从临床研究来看，以往术后辅助化疗的研究多纳入ⅠB期及以上患者，但其整体获益有限，大规模汇总分析显示，化疗仅能使患者五年生存率提高约5%。正因如此，术后辅助化疗并非适用于所有患者，关键在于精准筛选适用人群。

具体分期来看，Ⅱ期及以上患者明确需要接受术后辅助化疗；而ⅠB期患者的术后辅助化疗存在争议，目前缺乏高级别循证医学证据支持常规开展。临床中，部分医生会依据NCCN指南推荐，对ⅠB期存在高危因素（如肿瘤直径大于4cm）的患者进行化疗，但这一推荐并无充分的高级别证据支撑。专门针对ⅠB期患者的紫杉醇联合卡铂术后辅助化疗RCT研究结果显示，虽然前三年观察到一定获益趋势，但到第五年时，化疗组与安慰剂组的生存曲线完全重合，未体现出生存获益。

需要明确的是，除上述RCT研究外，其他支持ⅠB期患者化疗的依据多为亚组分析或事后分析，并非高级别循证医学证据。因此，个人认为NCCN指南对此的推荐属于过度治疗，个人更倾向于不建议ⅠB期患者常规进行术后辅助化疗。

问：ADC药物的出现，是代表了化疗的一种“进化”形式吗？它与传统化疗的关系是怎样的？

林根教授：ADC药物并非化疗药物的简单延伸，更不能等同于化疗药物，其本质是一种结构与作用机制均极为特殊的抗体偶联药物，既不属于单纯的抗体类药物，也不属于单纯的化疗药物。

从结构来看，ADC药物由抗体、连接子和化疗弹头三部分构成，这种特殊结构决定了其独特的作用机制：抗体部分负责识别体内肿瘤细胞的特异性蛋白并结合，随后被肿瘤细胞吞噬；在细胞内特定环境下，连接子断裂，释放出化疗弹头，从而在肿瘤局部发挥杀伤作用。该药物的研发与应用对各环节要求极高，任一环节出现问题都可能引发严重后果。若抗体设计不当，可能错误识别正常细胞，导致化疗弹头损伤正常组织；若连接子设计缺陷，药物进入血液后即提前释放化疗弹头，其毒性将远超传统化疗药——ADC药物所用化疗弹头的生物活性通常是临床常规化疗药的1000倍以上，提前释放会引发极强毒性。此外，ADC药物的化疗弹头与传统化疗药差异显著，前者多选用生物活性远高于常规化疗药的成分，这也使其与传统化疗药存在本质区别。

由此可见，ADC药物是依托精密的抗体偶联药物研发生产平台制成的特殊药物，绝非化疗药的简单“进化”或延伸。临床应用中需警惕“ADC药物高效低毒”的绝对化表述，部分设计不完善的ADC药物毒性甚至高于传统化疗药。因此，评估ADC药物时，必须重点关注其结构设计合理性及具体临床数据。

问：在当今的医疗条件下，我们有哪些行之有效的副作用管理策略？特别是对于恶心呕吐、骨髓抑制等常见副作用，管理理念上有哪些更新？

林根教授：化疗药毒性管理是肿瘤科医生的核心基本功，目前已形成“预防与治疗并重”的成熟方式。例如，针对恶心呕吐，临床中会先将化疗方案按致吐风险分为高度、中度、低度三个等级，再依据不同等级采用三联或四联预防性用药，如激素类药物联合五羟色胺类药物、NK-1抑制剂等，可有效降低呕吐发生率。同时实施动态调整策略：即便为低致吐性方案，若患者化疗后出现呕吐，下一次疗程会按高致吐性方案强化预防给药；针对预防后仍出现的爆发性呕吐，也有成熟的补救处理方案，无需过度担忧。

骨髓抑制的管理也是如此，G-CSF、GM-CSF等药物是关键干预手段。当化疗方案的骨髓抑制发生率超过20%时，会主动开展预防性升白细胞治疗；治疗期间出现骨髓抑制时，也可通过此类药物及时干预，保障治疗安全。但对于血液肿瘤患者或接受高剂量、高强度化疗的人群，副作用管理仍需进一步精细化。

问：对于老年肺癌患者或体力状态较差的患者，化疗决策需要注意哪些方面？如何为他们制定既有效又安全的化疗方案？

林根教授：随着年龄增长，老年患者身体机能下降，且常合并冠心病、糖尿病、高血压等基础疾病，治疗耐受性普遍低于普通患者，因此需建立个体化决策体系。

首先是全面的身体状况评估，这是决策的基础。生理年龄与实际身体机能并非完全一致，部分70岁患者机能相当于60岁，而部分60岁患者机能已达七八十岁水平，需通过专业评估精准掌握其真实耐受能力。

其次需结合肿瘤特性评估患者预期寿命。若患者基础预期寿命较长（如85岁老人预期可活到90岁），但肿瘤恶性程度低、进展缓慢（如部分前列腺癌），可无需积极干预；若为小细胞癌等高度恶性肿瘤，短期内可能危及生命，则需在兼顾身体状况的前提下积极控制肿瘤。

最重要的是明确治疗目的并制定适配方案：根治性化疗需保证足量足疗程，例如21天为一周期的方案，需通过升白细胞等支持治疗保障患者耐受，严格按计划执行，剂量强度直接影响根治效果，不可随意调整。而术后辅助化疗或姑息性化疗需灵活调整：术后辅助化疗若患者出现中度及以上不良反应（如骨髓抑制），应立即停药，无需固守“固定疗程”的教条；姑息性化疗以改善症状、延长生命为目标，若21天周期后患者未恢复，可适当推迟治疗，避免强行按周期给药加重身体负担。

临床中需警惕教条主义，尤其年轻医生需避免机械执行标准方案。在患者可耐受的前提下，按疗程规律治疗最佳；但当方案与患者身体状况冲突时，需优先保障安全，通过个性化调整实现疗效与安全的平衡。

结束语

在直播最后，林根教授总结道：化疗至今仍是肿瘤治疗不可或缺的基石，在未来肿瘤治疗中仍将占据重要地位，且应用空间还在持续拓展。因此，不应“妖魔化”化疗，且肿瘤科医生对化疗副作用的预防及对症处理已形成成熟体系，属于常规诊疗能力范畴，多数患者遵循规范方案治疗可实现较好疗效。同时，也呼吁媒体承担正确科普责任，避免误导患者，应通过专业科普帮助患者客观认知化疗的治疗价值、潜在副作用，从而做出科学的医疗决策。