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来源：医药魔方Pro
随着交易的不断增加，体内CAR-T（in vivo CAR-T）疗法有望颠覆细胞治疗领域。
过去一年里，制药巨头一拥而上，纷纷在体内CAR-T赛道重金下注，包括阿斯利康以10亿美元收购EsoBiotec，艾伯维以21亿美元收购Capstan，吉利德旗下公司Kite以3.5亿美元收购Interius以及BMS以15亿美元收购Orbital。
随着两大技术路线（慢病毒及LNP-RNA）越来越多的管线进入早期临床，该领域目前正在等待进一步的临床概念验证。
表1 部分处于临床开发阶段的体内CAR-T管线
自2017年诺华的Kymriah (tisagenlecleucel)和Kite的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)首次获批上市以来，CAR-T细胞疗法已经改变了肿瘤学家治疗B细胞恶性肿瘤的方式，包括滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。截至目前，全球已有数万患者接受了CAR-T细胞治疗。
目前，所有已经获批上市的CAR-T产品及大部分在研CAR-T管线都是体外（ex vivo）生产的，需要患者前往医疗中心，提取淋巴细胞，然后再把细胞运送到生产地。之后，患者的细胞经过基因修饰改造，成为CAR-T细胞，再进行扩增。大约几周后，患者再到医疗中心，将体外生产的CAR-T细胞回输到体内，发挥治疗作用。
体内CAR-T疗法提供了一种诱人的简单替代方案：利用慢病毒载体或者LNP-RNA技术将CAR的“遗传指令”直接递送到患者体内，让CAR-T细胞在患者体内直接产生。与体外生成CAR-T相比，体内CAR-T治疗患者无需清淋（保留了患者的免疫系统，提升了安全性）、生产更简单、现货、治疗流程简化。“拥有一种真正现货型药物，就像可以在门诊使用的产品一样，是我们的梦想。”Capstan的Haig Aghajanian说道。
就递送而言，现在有两种主要的技术在争夺先发优势：一种是永久的，一种是暂时的。前者借鉴体外生成CAR-T，采用慢病毒载体，支持持久的CAR基因表达，尤其是用于癌症治疗；后者处于发展早期，利用LNP递送编码CAR的RNA，表现为相对短暂的CAR表达，对于自免疾病，安全性更高。
吉利德/Kite全球研究主管Priti Hegde表示：“就概念验证而言，慢病毒载体更加‘稳健’，但我们也非常热衷于探索LNP平台。”
对于肿瘤学资深人士来说，体内CAR-T疗法一个重要优势在于可扩展性和可及性。Umoja的联合创始人、CTO Ryan Crisman曾帮助将体外生成CAR-T细胞疗法Breyanzi推向市场，他表示，尽管有效，但只有大约20%的病人真正得到了这种救命药。
EsoBiotec（被AZ收购）、Interius（被吉利德收购）、Umoja、Kelonia、Exuma等体内CAR-T先驱公司专注于慢病毒技术路线。EsoBiotec创始人、CEO JP Latere认为，体内生成CAR-T的挑战是如何特异性地转导足够的T细胞，并以尽可能高的效率。
“最终，希望生产出一种尽可能与体外生成CAR产品相似的体内CAR产品。”他说。Crisman对此表示赞同：“从肿瘤学的角度来看，慢病毒载体是一种非常好的方法，因为它们具有稳定的整合性和非常好的持久性。”
不过，持久性并不是没有“坏处”。整合慢病毒载体会带来插入突变和继发性恶性肿瘤的潜在风险。为了减少这种可能性，最新一代的慢病毒被广泛改造。
Capstan（被艾伯维收购）、Immorna（嘉晨西海）、Aera Therapeutics、Stylus Medicine等公司正在开发基于LNP-mRNA的体内CAR-T产品；Oma、Orbital（被BMS收购）、Strand Therapeutics等公司则正在探索基于环状RNA的体内CAR产品，环状RNA被认为寿命更长，表达更高。
Capstan围绕一种新的LNP平台，专注于自免疾病。该平台的关键创新包括一种核心脂质（L829），专门设计用于避免肝脏摄取和快速降解；还包括一种偶联anti-CDs mAb。Aghajanian补充说，用这种T细胞靶向抗体修饰纳米颗粒“进一步减少了肝脏摄取” 。在食蟹猴体内重复注射携带抗CD20 CAR mRNA的CD8靶向LNP，诱导了长达一个月的B细胞消耗，清除了记忆B细胞，并允许naive-dominant B细胞重建，这是风湿病学家梦寐以求的“免疫重置”。
对于将体内CAR-T用于自免疾病治疗，领域内也存在一些观点分歧。Aghajanian认为，早期、高水平的CAR表达就足够了，且比长期CAR表达更安全；Latere则认为，CAR持久性表达依然是关键。
未来，脂质化学将是优化特异性递送、降低免疫原性和和重新给药的关键。Hegde直言不讳地说：“对于基于LNP的产品，公司必须显示出在2-3周内真正重复给药的能力。如果产品半衰期很短……而且不能重复给药，这将是一个问题。”Aghajanian乐观地认为，Capstan的生物可降解脂质和去靶向设计将允许真正的重复给药。
投行William Blair的分析师Sam Corwin认为，该领域仍有持续并购活动的空间，预计会有更多的大型制药公司进入体内CAR-T赛道。
未来一个重要的关注点将是“大规模生产”。虽然基于LNP-mRNA的新冠疫苗已被证明可大规模生产，但抗体修饰的、特异性位点偶联的靶向LNP是另一回事。“将抗体‘放在’LNP上的复杂性是完全不同的。” Aghajanian说道。
慢病毒体内CAR-T玩家面临CMC挑战（生产细胞株、高滴度纯化、复制能力病毒检测），但他们认为，总的来说，产品成本将大大低于定制的体外生产CAR-T细胞疗法。
Latere称EsoBiotec一直着眼于生产。公司以过去20年大规模生产的慢病毒载体——第三代水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）假型化自灭活（SIN）慢病毒载体为“起点”，仔细地对VSV-G进行诱变以缩小趋向性，并添加靶向T细胞受体（TCRαβ）的纳米抗体（Vin）以进一步提高特异性，但始终注意保持可扩展性。
目前整体而言，在体内CAR-T赛道，市场的行动速度快于数据的产生速度，不过数据也正在快速诞生。Corwin认为，明年将获得一些关键问题更多的回答：1）不进行清淋，整合病毒载体的持久性能否达到体外生成CAR-T水平？2）靶向LNP能够在几天后安全地重复给药吗？3）肝脏和脾脏在实际生产中真的去靶向化了吗？。她说：“如果数据积极，我们将看到大型制药公司继续进行投资和收购活动。我们期待在接近2030年时，有体内CAR-T产品能够实现商业化。”
备注：本文参考自Nature Biotechnology题为“In vivo CAR-Ts captivate big pharma”的报道。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41587-025-02955-8
[2]https://www.stylusmedicine.com/-news
[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2509522
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