Nat Immunol | 淋巴结深处的一类稀有成纤维细胞如何主导树突状细胞的命运|t细胞|免疫性疾病|成纤维细胞|抗原|树突状细胞|淋巴结|特异性

撰文 | Qi

在淋巴结这个复杂的微环境中，除了人们熟知的淋巴细胞（如T细胞、B细胞）和抗原呈递细胞（如树突状细胞），还有一类常常被忽视但至关重要的“基础设施提供者”——成纤维网状细胞（Fibroblastic Reticular Cells, FRCs）。FRCs构成了淋巴结的三维结构支架，不仅为免疫细胞提供物理支持，还通过分泌趋化因子和细胞因子，引导免疫细胞的迁移、定位和存活，是维持淋巴结分区和功能完整性的关键【1, 2】。

近年来，单细胞测序技术的兴起，让人们得以窥见FRCs群体内部存在着惊人的异质性。不同的FRC亚群居住在淋巴结的不同区域，执行着特异性的功能。例如，滤泡树突状细胞（FDCs）在B细胞滤泡中分泌CXCL13吸引B细胞；T区FRCs（TRCs）则分泌CCL19和CCL21，将树突状细胞（DCs）精准定位在初始T细胞附近，为抗原呈递创造最佳机会【3, 4】。然而，在这些已被认识的FRC亚群之外，是否还存在未被发现的功能性亚群？它们如何精确调控特定免疫细胞的命运？

近日，美国基因泰克公司的Shannon J. Turley团队在Nature Immunology杂志上合作发表了一篇题为Fibroblastic FLT3L supports lymph node dendritic cells in the interfollicular niche的文章，他们发现在人和小鼠的淋巴结中，存在一类表达GREM1的成纤维网状细胞（GREM1+ FRCs），它们构成了一个支持树突状细胞（DCs）稳态的空间特异性微环境。通过构建条件性基因敲除小鼠模型失去这一微环境支持后，DC激活抗原特异性T细胞应答的能力严重受损，无论是应对模型抗原免疫还是病毒感染，T细胞的扩增和效应功能均显著下降。这些发现为人们理解免疫器官的组织原则和开发新型免疫调节策略奠定了重要基础。

该团队首先对人和小鼠淋巴结的成纤维细胞进行了高分辨率的单细胞测序，采用共识非负矩阵分解（cNMF）分析方法，从中鉴定出一组表达GREM1并同时具备FLT3L生产潜能的FRCs 。 GREM1+ FRCs主要表达两种含有跨膜结构域的FLT3L异构体，提示其很可能通过膜结合或近程作用的方式，为邻近的DCs提供FLT3L信号。

为了确认 GREM1+ FRCs产生的FLT3L是否是其支持DC功能的必要机制，他们构建了一个可实现仅在Grem1表达的成纤维细胞中条件性敲除Flt3l 的小鼠模型。在确认FLT3L被成功移除后，该团队开始全面评估淋巴结免疫细胞组成的改变，发现 T细胞、B细胞、巨噬细胞数量无变化，而总DCs、DC前体细胞（preDCs ）、定居型cDCs（CD11c+ MHC-IImid）、pDCs数量显著下降。随后，他们从敲除和对照小鼠淋巴结分选出DCs进行单细胞测序，并辅以Ki67（增殖标记）和EdU（DNA合成标记）染色，发现敲除小鼠的DCs中，与细胞增殖、分裂和E2F靶基因通路相关的32个基因显著下调，而 59个上调基因与细胞凋亡和死亡通路相关，提示 GREM1+ FRCs来源的FLT3L通过 “双管齐下” 的方式维持DC数量：既促进增殖，又抑制凋亡。

通过空间映射，他们观察到 GREM1+ FRCs来源的FLT3L依赖的基因程序（如抗原处理和呈递相关基因），特异性地富集并维持在淋巴滤泡间区（IFZ）。在敲除小鼠中，该区域的该程序显著减弱，说明 GREM1+ FRCs在IFZ为preDCs和定居cDCs构建了一个关键的FLT3L依赖性微环境，这个微环境对于维持该区域DC的抗原呈递能力和稳态至关重要。

最后，该团队在免疫和感染两个模型中测试了功能性后果。模型1是 OVA抗原免疫+ OT-I T细胞过继转移，免疫后，敲除小鼠引流淋巴结中定居cDCs的缺失状态持续存在，但抗原特异性OT-I CD8+ T细胞的扩增，以及其产生IFNγ和TNF的能力显著降低。内源性CD4+和CD8+ T细胞的细胞因子产生也受损。模型2 为 MVA病毒感染，感染后，引流淋巴结定居cDCs减少，且抗病毒免疫受损，具体表现为病毒特异性CD8+ T效应细胞的频率降低，其向短期效应细胞（SLEC）的分化受损，产生IFNγ的能力也下降。

综上，这项工作揭示了淋巴结中一个此前未被充分认识的关键生态位，鉴定出GREM1+ FRCs是淋巴结中支持DC稳态的一个独特且功能不可或缺的基质细胞亚群，并证明了这种基质细胞-DC的相互作用，对于机体建立有效的抗原特异性T细胞免疫至关重要。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02332-2

制版人：十一

参考文献

1. Novkovic, M. et al. Topological small-world organization of the fibroblastic reticular cell network determines lymph node functionality.PLoS Biol.14, e1002515 (2016).

2. Krishnamurty, A. T. & Turley, S. J. Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system.Nat. Immunol.21, 369–380 (2020).

3. Cyster, J. G. et al. Follicular stromal cells and lymphocyte homing to follicles.Immunol. Rev.176, 181–193 (2000).

4. Camara, A. et al. Lymph node mesenchymal and endothelial stromal cells cooperate via the RANK-RANKL cytokine axis to shape the sinusoidal macrophage niche.Immunity50, 1467–1481. e6 (2019).

学术合作组织

（*排名不分先后）