Cell Discovery丨郑宇轩/李文/刘志伟/章美玲合作揭示母体急性病毒感染可影响胚胎发育并重塑子代造血系统|刘志伟|囊胚|子代|李文(作家)|母体|章美玲|细胞|郑宇轩

母体急性病毒感染对生殖健康的长期影响始终是学界关注的核心议题。尽管此前研究普遍认为，在康复后进行辅助生殖技术治疗是相对安全的，但对于在急性感染窗口期内实施取卵操作，其对胚胎发育质量及子代远期健康的影响，仍存在诸多未解之谜。虽有临床观察提示，该时期取卵可能降低优质胚胎与囊胚的形成率，但其背后所涉及的分子机制以及对后代健康的潜在长期效应，至今仍是一个亟待系统阐释的“黑箱”问题。

2 025 年 1 2 月 2 3 日，复旦大学郑宇轩与上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院李文、刘志伟、章美玲合作，在 Cell Discovery 上发表题为

Maternal acute SARS-CoV-2 infection impairs preimplantation embryo development and reprograms early offspring hematopoietic system

的研究论文。该研究SARS-CoV-2为模型病毒，系统探索了母体急性病毒感染对胚胎发育及子代造血系统的潜在影响。通过多组学技术，团队首次揭示了孕前急性感染导致优质囊胚形成率下降，并对子代造血系统造成长期重编程作用的核心分子机制，为感染期辅助生殖临床实践提供了关键科学依据与数据支撑。

该研究以接受 ART 治疗的患者为研究对象，按取卵前 24 小时内 SARS-CoV-2 核酸或抗原检测结果分为感染组（ IS 组， 28 人）和未感染组（ NI 组， 86 人），通过对两组受试者的临床数据和胚胎发育指标进行组间对比，同时采用结合改良的单细胞标记逆转录测序技术（ S ingle-cell tagged reverse transcription sequencing ， STRT -seq ）、单细胞全基因组 DNA 甲基化测序（ P ost-bisulfite adaptor tagging ， PBAT ）等测序技术，系统解析母体 SARS-CoV-2 急性感染对早期胚胎发育及子代造血系统的影响机制。

首先，临床队列数据显示， IS 组优质囊胚形成率显著低于 NI 组。为了研究其背后机制，该研究对优质囊胚进行了 s cRNA-seq 实验。结果发现，相比于 NI 组的优质囊胚， IS 组的优质囊胚虽然形态外观均正常，但是其分子上存在明显的发育延迟，且 IS 组的合子基因组激活（ Z ygotic genome activation ， ZGA ）相关基因表达显著更高。差异表达基因分析显示， IS 囊胚的基因表达谱发生了明显变化，包括 mTORC1 信号通路在 IS 组中被显著抑制 —— mTORC1 信号是细胞感受营养和环境状态、调控代谢的核心枢纽，对早期胚胎发育至关重要。另外， IS 组的囊胚还表现出能量代谢的紊乱：与线粒体功能相关的氧化磷酸化（ O xidative phosphorylation ， OXPHOS ）基因表达下调，而糖酵解相关基因表达上调。因此该研究推测，病毒急性感染可能引起母体全身性反应，间接导致卵母细胞线粒体功能受损，进而使得胚胎能量供应不足；低 ATP 水平和受限的氨基酸转运又会进一步抑制 mTORC1 信号，形成恶性循环，最终破坏细胞能量代谢和内环境稳态，阻碍胚胎正常发育。

此外，通过单细胞全基因组 DNA 甲基化测序，该研究发现 IS 组囊胚的 DNA 甲基化水平显著高于 NI 囊胚，且其整体甲基化模式更接近于发育更早期的桑葚胚（ M orula ） —— 这一结果表明，母体急性感染干扰了着床前胚胎正常的表观遗传重编程过程。该研究进一步发现，一些与免疫反应、感知相关基因的启动子区域在 IS 组囊胚中出现了异常的高甲基化。这些基因在正常发育过程中会逐渐被沉默，而 IS 组囊胚中其启动子甲基化模式却停滞在类似 8 细胞期或桑葚胚的状态。这种“表观遗传记忆”可能为理解子代免疫系统的改变提供了线索。

着床前胚胎的滋养层细胞在发育过程中会形成胎盘。接下来，通过转录组和 DNA 甲基化分析，该研究发现，与 NI 组相比， IS 组的胎盘组织表现出显著的免疫激活状态。此外，对 IS 组新生儿脐带血的分析发现，其血清中炎症细胞因子（如 IL-9 、 IL-17 等）呈现升高趋势，提示胎儿体内存在轻微的炎症环境。更有趣的是，通过脐带血细胞的单细胞转录组测序，该研究发现 IS 组新生儿的造血系统发生了显著重塑：单核细胞比例增加，同时造血干细胞和祖细胞（ H ematopoietic stem and progenitor cell ， HSPC ）表现出 OXPHOS 活性降低，并且淋系祖细胞（ L ymphoid-primed multipotent progenitor ， LMPP ）表现出向髓系分化的偏斜。这种现象与成体在炎症应激下发生的“紧急髓系造血（ Emergency Myelopoiesis ） ”非常相似。

利用多组学技术，该研究首次构建了“母体感染→胚胎代谢/表观遗传异常→胎盘炎症→子代造血系统重塑”的完整证据链，在胚胎和子代两个层面系统性地揭示了母体急性SARS-CoV-2感染对着床前胚胎发育和子代免疫系统的潜在影响。它不仅解释了急性感染期取卵导致胚胎质量下降的分子机制（发育延迟、代谢紊乱、表观遗传异常），更重要的是，提出了急性感染应激可能通过生殖细胞和胚胎，对子代造血免疫系统产生跨代“印记”的概念。这项工作为理解环境应激（如病毒感染）通过生殖细胞影响子代健康的“健康与疾病发育起源（ DOHaD ） ”理论提供了新的有力证据，也为相关领域的后续研究开辟了新的方向。

该研究的通讯作者为复旦大学郑宇轩青年研究员，及上海交通大学附属国际和平妇幼保健院李文教授、刘志伟教授、章美玲副研究员。第一作者为上海交通大学国际和平妇幼保健院章美玲副研究员、复旦大学博士生刘迪、上海交通大学博士生李松懋、国际和平妇幼保健院主管技师刘建胜。此外，该研究受到了北京大学博士生苏莘杰，以及复旦大学石乐明教授、郑媛婷副教授、钱峰副研究员、刘全中技术员的支持与帮助。

论文链接： https://www.nature.com/articles/s41421-025-00856-3

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）