Nat Commun | 王培/李冬洁、周健教授团队揭示GSDME介导血管平滑肌细胞衰老促进腹主动脉瘤的机制|介导|周健(医学家)|李冬洁|炎症|王培|细胞|腹主动脉瘤|血管

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一种严重的心血管疾病，是腹主动脉局部呈瘤样扩张的动脉疾病，破裂后死亡率约90%。AAA伴有血管内慢性炎症、VSMCs重塑和死亡，以及血管外基质降解等。目前，手术修复仍是AAA患者的主要治疗方法，无药物可显著干预其进展。

近日，海军军医大学药学院王培教授团队与同济大学附属第十人民医院药学部李冬洁教授/心脏大血管外科周健教授在Nature Communications发表题为

GSDME-dependent

pyroptosis

drives abdominal aortic aneurysm via promoting vascular senescence

的研究论文，阐明了GSDME介导的焦亡通过促进血管平滑肌细胞衰老驱动腹主动脉瘤的发生发展，为抗AAA药物的研发提供了新思路。

在这项研究中，研究人员发现GSDME依赖性焦亡在AAA患者及小鼠模型的病变血管中被特异性激活；GSDME缺失可有效延缓AAA的疾病进程。通过多色流式，研究者发现，GSDME在调控AAA血管壁单核/巨噬细胞浸润与炎症状态中的关键作用。

结合RNA测序 (RNA-seq) 与单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 的联合分析，研究者进一步发现，GSDME的敲除抑制了AAA病变血管中的免疫系统和p53信号通路；减轻了中性粒细胞聚集、细胞粘附、炎症等；减少了巨噬细胞的比例，但增加了平滑肌细胞的比例；抑制了AAA病变血管内的平滑肌细胞和髓系细胞免疫/炎症相关通路以及衰老相关通路。

在AAA病变血管中，VSMC表现出显著的表型可塑性。研究共鉴定出五个VSMC亚群：收缩型、间充质样、成骨样、巨噬细胞样和成纤维细胞样VSMC。其中，巨噬细胞样VSMC富集了细胞因子产生和细胞衰老等生物过程。研究证明GSDME缺失抑制了VSMC向衰老表型的转分化进程。

研究者进一步构建了GsdmeStop/Stop小鼠，并将其与SMMHC-Cre、Lysm-Cre小鼠杂交得到GSDME血管平滑肌细胞特异性回补小鼠 (GsdmeSR) 和髓系细胞特异性回补小鼠 (GsdmeMR)。证实GsdmeSR而非GsdmeMR介导了AAA的发生发展。

最后，作者使用达沙替尼和槲皮素(D+Q)进一步研究发现，靶向清除由GSDME介导的衰老VSMCs，是一种潜在的有效缓解AAA进展的治疗策略。