1936年10月，红四方面军主力2.18万人奉中央军委命令西渡黄河，后正式命名为“西路军”，肩负“打通远方”获取苏联援助的战略任务 。这支军队由红5军、红9军、红30军及总部直属部队组成，其中红5军多为川陕苏区补充的新兵，战斗力较弱。
红9军、红30军虽为四方面军主力，但经过长征消耗，兵力与装备已严重不足。此时的河西走廊，马步芳、马步青的马家军骑兵约7万人已完成部署，依托骑兵机动性强、熟悉地形的优势，对西路军形成合围之势。
11月11日，中央军委致电西路军，同意其“独立行动”，但未明确补给与援军计划。西路军随即向古浪、永昌、山丹一线推进，首场大规模战斗在古浪爆发。红9军在古浪城与马家军激战三昼夜，虽歼敌2000余人，但自身伤亡2400余人，军参谋长陈伯稚、25师师长王海清等指挥员阵亡，部队战斗力遭受重创 。
1937年1月1日，红5军军长董振堂率领3000余名官兵攻占高台县城。马家军迅速调集4万余人包围高台，采取“围而不攻、断水断粮”的战术。西路军总部曾命令红9军、红30军驰援，但因马家军骑兵沿途袭扰，援军受阻于沙和堡一带。1月20日，马家军发起总攻，红5军官兵在缺乏弹药的情况下，用大刀、石头与敌人展开巷战。
根据史料记载，高台之战中，红5军全军覆没，军长董振堂、政治部主任杨克明等2000余名官兵阵亡，剩余800余人被俘 。被俘人员中，部分士兵因不堪马家军的虐待，在押解途中试图逃脱，多数被当场射杀。另有少数人被迫加入马家军，成为历史记载中的“叛变”案例，但此类情况仅占被俘人数的5%以下。
高台惨败后，西路军总部率剩余兵力退守倪家营子，此时全军人数已不足万人。1937年1月28日至2月27日，西路军在倪家营子与马家军展开历时40天的血战，日均伤亡超过200人。期间，中央军委曾多次致电西路军，要求“坚持党和红军的光荣旗帜，奋斗到最后一个人”，但并未派遣实质性援军 。2月21日，西路军曾组织一次突围，但因缺乏补给被迫返回，此次突围中，约300余名官兵因与大部队失去联系而流落民间。
1937年3月13日，西路军剩余3000余人从倪家营子突围，向祁连山深处转移。军政委员会主席陈昌浩在石窝山召开紧急会议，宣布徐向前、陈昌浩离队返回陕北汇报，剩余部队编为三个支队分散游击：红30军余部组成左支队，由李先念、程世才率领；红9军余部组成右支队，由王树声率领；总部直属部队组成中路支队，由毕占云率领 。
此次分兵西路军人员主要有三种不同的去向。
第一种是“有组织突围”。左支队沿祁连山向新疆方向转移，途中遭遇严寒、饥饿与马家军追剿，兵力从1000余人锐减至400余人，于1937年4月29日抵达星星峡，被盛世才部队接应收容 。这支队伍是西路军唯一保存完整的建制，无任何叛逃记录，后续成为八路军驻新疆办事处的骨干力量。
第二种是“分散失散”。右支队与中路支队在祁连山游击过程中，因马家军的围追堵截而溃散。王树声率领的右支队在康隆寺战斗后仅剩200余人，被迫化整为零，多数官兵流落至张掖、武威等地，隐姓埋名生活。根据1950年代甘肃省民政厅的调查数据，仅张掖地区就有1200余名西路军失散人员登记在册。
第三种是“被俘与变节”。根据党史资料记载，西路军被俘人员共计5600余人，其中大部分被关押在青海西宁、甘肃武威等地的集中营，遭受残酷虐待 。少数被俘官兵在马家军的威逼利诱下选择变节，加入马家军骑兵部队，参与对红军的追剿，但此类人员数量有限，且多为基层士兵，无高级指挥员变节案例。
1937年抗日战争爆发后，国共两党达成合作，部分被俘西路军官兵经八路军驻兰州办事处营救返回延安，其中包括后来成为开国上将的秦基伟。
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