引言：目前，内分泌联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。然而，患者在接受内分泌联合CDK4/6i治疗进展后，预后往往较差，多基因层面的获得性耐药是导致CDK4/6i治疗失败后药物疗效受限的核心原因。在精准医疗时代，明确内分泌联合CDK4/6i治疗进展后的耐药机制并探索最优治疗策略，是当前临床亟待解决的关键问题。
液体活检技术已成为筛选循环分子生物标志物、指导临床治疗决策的极具前景的工具。最新临床指南建议，对于接受内分泌联合CDK4/6i治疗后进展的晚期乳腺癌患者，可采用液体活检技术检测可靶向的基因变异，如ESR1突变及PI3K/AKT/mTOR信号通路异常等。为进一步明确液体活检技术在该类患者治疗决策中的应用价值，一项发表于《NPJ Breast Cancer》期刊的回顾性分析，探究了CDK4/6i经治患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）基因组图谱，并评估所检出的循环生物标志物在二线治疗中的预后意义[1]。本文将系统梳理该研究的核心结果，以期为临床实践提供参考。
研究设计
该研究回顾性分析了来自美国4家学术中心的909例HR+/HER2-晚期乳腺癌队列，最终纳入93例一线内分泌联合CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，经主治医生评估后拟行二线治疗，且在启动二线治疗前完成了基线ctDNA检测。同时，纳入181例CDK4/6i初治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者作为对照组（CDK4/6i初治队列），该队列患者均在一线治疗启动前，完成了基线ctDNA检测。
研究结果
患者特征
93例CDK4/6i经治的患者中，73例（78.5%）患者接受以内分泌治疗为基础的二线治疗方案（内分泌治疗亚组）；20例（21.5%）接受非内分泌治疗方案（非内分泌治疗亚组）。在内分泌治疗亚组中，选择性雌激素受体调节剂（SERM）或选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物为最常用的内分泌方案（64.4%），其次为芳香化酶抑制剂（AI）（32.9%）；该亚组中，50例（68.5%）患者接受内分泌联合靶向治疗，其中27例（37%）在疾病进展后继续使用CDK4/6i；12例（16.4%）联合mTOR抑制剂，11例（15.1%）联合PI3K抑制剂。非内分泌治疗亚组的治疗方案以化疗为主，仅2例患者单独接受靶向治疗。
CDK4/6i经治队列基因突变情况
CDK4/6i经治队列的基因组变异特征显示，ESR1单核苷酸变异（SNVs）（N=43；46.2%）、PIK3CA SNVs（N=35；37.6%）、TP53 SNVs（N=29；31.2%）、FGFR1拷贝数变异（CNVs）（N=12；12.9%）及CCND1 CNVs（N=10；10.8%）为检出率最高的单基因变异（图1）。
图1 CDK4/6i经治队列ctDNA样本中可检测基因改变图谱[1]
此外，突变频率最高的基因主要富集于雌激素受体（ER）信号通路（N=46；49.5%）、PI3K信号通路（N=39；41.9%）和p53信号通路（N=32；34.4%）。为进一步探究治疗方案选择与疗效的潜在分子关联，研究分析了不同靶向治疗类别中的突变分布情况。结果显示，所有接受PI3K抑制剂治疗的患者均携带PIK3CA SNV（N=11；100%），且在该组中还观察到，CDH1 SNVs（N=2；18.2%）和EGFR SNVs（N=2；18.2%）的发生率也较高。在接受基于CDK4/6i治疗的患者中，KRAS SNVs的检出率相对更高（N=4；14.9%）。在接受内分泌联合mTOR抑制剂作为二线治疗的亚组中，未观察到特定突变的富集具有统计学意义。
CDK4/6i初治队列与CDK4/6i经治队列的基因组特征比较
研究对CDK4/6i初治队列的181例患者进行分析，结果显示检出率排名前五的基因改变为：PIK3CA SNVs（N=54；29.8%）、TP53 SNVs（N=52；28.7%）、FGFR1 CNVs（N=22；12.2%）、AKT1 SNVs（N=14；7.7%）以及EGFR CNVs（N=14；7.7%）（图2）。
图2 CDK4/6i初治队列ctDNA样本中可检测基因改变图谱[1]
将CDK4/6i初治队列的基因改变分布情况与CDK4/6i经治队列进行对比，结果显示：在CDK4/6i经治队列中，ESR1 SNVs（46.2% vs. 6.6%，p<0.001）和ER SNVs通路改变（49.5% vs. 15.5%，p<0.001）的发生率显著更高。尽管BRCA1 SNVs与CHEK2 SNVs在两个队列中的检出率差异具有统计学意义，但由于其整体检出率较低（均为2.2%），难以据此得出有临床意义的推论。
为排除偏倚，该研究在多因素逻辑回归分析中剔除了初治队列中18例曾接受过（新）辅助内分泌治疗的患者，并对转移部位及原发转移性疾病状态进行校正。分析结果显示，ESR1 SNVs（OR=14.46；p<0.001）和ER SNV通路改变（OR=5.86；p<0.001）仍与一线接受CDK4/6i联合内分泌治疗显著相关。
基因组特征对CDK4/6i经治队列生存结局的影响
该研究队列的中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为23.6个月。内分泌联合治疗亚组与非内分泌治疗亚组的mPFS分别为5.7个月和4.0个月。该研究进一步分析了该队列的临床特征、治疗方案及ctDNA特征与患者预后的关联性。多因素分析结果显示，PTEN SNVs（H=3.75，p=0.008）与合并肝转移（HR=2.06，p=0.006）均对PFS存在不良影响。同时，OS的多因素分析显示，TP53 SNVs（HR=1.92，p=0.031）、PTEN SNVs（HR=6.99，p=0.001）、CCND1 CNVs（HR=3.30，p=0.003）以及二线治疗选用内分泌治疗（HR=0.42，p=0.011）均为影响OS的预测因素。细胞周期信号通路、PI3K信号通路及PIK3CA SNVs仅在单因素分析中与OS存在独立相关性（图3）。
图3 CDK4/6i经治队列中，与PFS和OS相关的具有统计学意义的预后因素的Kaplan-Meier生存曲线[1]
a: 基于PTEN基因突变状态的mPFS对比; b: 基于PTEN基因突变状态的mOS对比; c:基于合并肝转移状态的mPFS对比; d: 基于 TP53 基因突变状态的mPFS对比; e: 基于CCND1基因扩增状态的mPFS对比; f: 基于二线内分泌治疗方案选择的mOS对比
在内分泌治疗亚组中，不同二线治疗方案的mPFS存在差异：CDK4/6i跨线治疗为6.7个月，内分泌单药治疗为5.7个月，PI3K抑制剂治疗为5.4个月，mTOR抑制剂治疗为4.1个月；但各治疗组间的PFS差异无统计学意义。对内分泌治疗亚组的ctDNA改变进行预后价值探索，结果证实PTEN基因突变是影响PFS（HR=3.01，p=0.017）与OS（HR=5.83，p=0.0003）的共同不良预后因素。此外，细胞周期信号通路改变（HR=2.82，p=0.027）与CCND1基因扩增（HR=3.10，p=0.027）同样与OS缩短显著相关。
等位基因频率（MAF）与突变数量（NOA）分析
在93例CDK4/6i经治患者中，有75例（80.6%）至少检出1种基因改变，其中内分泌治疗亚组为59例（63.4%）。仅针对检出基因改变的患者进行分析，其中位MAF为2.1%，中位NOA为3个。研究根据MAF（≤2.1%或>2.1%）与NOA（≤3个或>3个）将CDK4/6i经治队列分为两组。结果显示，MAF≤2.1%组的mPFS（5.7个月 vs. 4.2个月；HR=1.92，p=0.017）和mOS（28.6个月 vs.18个月；HR=1.90，p=0.038）均显著高于MAF＞2.1%组。对内分泌治疗亚组进行分析，未观察到MAF与患者生存结局存在关联。
无论是在全队列还是内分泌治疗亚组中，NOA≤3个均与更高的mOS相关。具体而言，全队列中，NOA≤3个组的mOS显著长于NOA＞3个组（28.8个月 vs 16.4个月，HR=2.24，p=0.033）；内分泌治疗亚组中，也观察到类似结果（34个月 vs 22个月，HR=3.04，p=0.037）（图4）。未观察到NOA对PFS存在显著影响。
图4 MAF与NOA对CDK4/6i经治队列生存结局影响的Kaplan-Meier生存曲线[1]
a: 基于MAF分层的mPFS对比; b: 基于MAF分层的mOS对比; c: 全队列中基于NOA分层的mOS对比; d: 内分泌治疗亚组中基于NOA分层的mOS对比
在CDK4/6i初治队列中，79.6%（144/181）至少检出1种基因改变，中位MAF为2.1%，中位NOA为2.0个。与CDK4/6i初治队列相比，CDK4/6i经治队列的中位NOA显著增加（p=0.006）；两组的中位MAF无显著差异（p=0.23）。
该研究队列中，PIK3CA、ESR1及TP53为突变频率最高的基因，这一特征在内分泌治疗亚组与无内分泌治疗亚组中均一致，与既往文献报道的结论相符。上述基因长期以来被证实与内分泌治疗耐药相关，随着新型靶向药物的问世，其中部分基因已成为可靶向干预的靶点，相关结论已在EMERALD、SOLAR-1及CAPItello-291等临床试验中得到验证。
该研究发现，内分泌联合CDK4/6i经治后，患者的ESR1基因突变发生率显著升高，同时NOA亦有所增加。这种基因突变数目的增多，可能与该团队在组织样本研究中报道的肿瘤突变负荷（TMB）升高存在关联。但该研究存在缺乏配对队列、研究设计为回顾性分析等局限性，因此上述结论仍需在更大样本量的前瞻性研究中进一步验证。
该研究还发现，无论在CDK4/6i经治全队列还是内分泌治疗亚组中，PTEN基因改变均与较差的PFS相关。该结论与既往一项小样本研究结果相符，研究发现，在CDK4/6i治疗前存在PTEN基因突变的患者，治疗后的PFS更短。此外，基础研究与临床模型均显示，PTEN缺陷型肿瘤细胞对PI3K抑制剂耐药，但对AKT抑制剂更敏感。上述数据不仅为卡匹色替联合氟维司群用于CDK4/6i经治人群的治疗策略提供了依据，同时提示该联合方案的疗效可能独立于AKT1基因突变状态，其作用机制或许与PTEN缺失等其他基因改变的相互作用有关。近期一项大型真实世界研究指出，PTEN缺失在组织样本中的检出率高于液体活检，这也可以解释该研究队列中该突变发生率较低的现象。鉴于该研究仅纳入5例携带该突变的患者，其潜在的预测价值仍需通过大样本前瞻性研究进一步探索。
该研究存在若干局限性：其一，回顾性研究设计不可避免地引入潜在选择偏倚；其二，由于缺乏一线CDK4/6i治疗时长的相关数据，无法据此对研究人群进行分层分析；其三，研究队列样本量相对较小，且检出的基因组改变与采用的治疗方案均存在异质性，限制了对各因素间潜在预后关联性的深入验证；最后，该研究入组周期跨度较大且时间较早，因此无法就抗体药物偶联物等新型药物的作用机制提出相关假说。
结论
该研究证实了ctDNA基因改变具有明确的预后价值，提示通过ctDNA检测明确基因改变特征，或可指导CDK4/6i经治患者的后续治疗方案选择。尽管如此，仍需开展更多前瞻性研究，以验证这些策略在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者全程管理中的临床应用价值。
参考文献
1. Pontolillo L, Davis AA, Gerratana L, et al. Circulating genomic landscape following cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors exposure in HR + /HER2- metastatic breast cancer: a retrospective multi-institutional Consortium analysis. NPJ Breast Cancer. 2025;11(1):93. Published 2025 Aug 16.
审批编号：CN-178687
有效期至：2027-02-06
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的
编辑：ICEY
审校：ICEY
排版：Ben
执行：Zelda
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
热门跟贴