Nat Commun | 尉迟之光课题组揭示动物源杀虫多肽调控昆虫钠离子通道的分子机制并推动AI驱动的生物农药设计|农药|多肽|尉迟之光|昆虫|活性|蛋白|选择性|钠离子

近日，天津大学医学部药学院 / 合成生物技术全国重点实验室尉迟之光教授团队在 Nature Communications 发表研究论文

Structural insights into insect-selective sodium channel toxins drive AI-enhanced biopesticide design

。该研究系统揭示了天然动物源杀虫多肽调控昆虫钠离子通道的分子机制及其物种选择性的分子基础，并结合人工智能方法实现多肽分子的理性优化设计，为新一代高效、绿色生物农药的创制提供了重要理论依据和技术支撑。

电压门控钠离子通道（ Nav ）是神经系统产生和传播动作电位的关键蛋白，在昆虫神经信号传导中发挥核心作用，因此长期以来一直是重要的杀虫剂靶标。然而，传统化学农药的大规模使用不仅带来了环境风险，也加速了害虫抗药性的产生。相比之下，自然界中许多捕食性动物（如蜘蛛、蝎子和海葵等）在长期进化过程中形成了一类能够特异性作用于昆虫钠通道的功能多肽。这些多肽具有高度物种选择性和独特作用机制，被认为是开发新型生物农药的重要分子资源。然而，这类动物源多肽如何精准识别昆虫离子通道并产生高度物种选择性，其分子识别与调控机制长期缺乏系统阐明。这不仅限制了杀虫多肽的理性改造及其基于合成生物学的规模化生物制造，也影响了新型生物农药的研发。

在本研究中，研究团队通过机制研究与结构分析相结合的策略，系统研究了两类具有代表性的昆虫选择性动物源多肽 — 海葵源多肽 Av3 和蝎源多肽 LqhαIT 与昆虫钠离子通道之间的相互作用关系。研究结果表明，这些杀虫多肽主要通过作用于钠通道的第四电压感受结构域（ VSD4 ），改变通道的构象状态，从而干扰其快速失活过程并持续影响神经信号传导。

进一步结合突变扫描、表面等离子共振及电生理功能分析发现，多肽与钠通道界面的一系列关键残基共同决定了其对昆虫通道的高选择性识别能力。这些关键界面残基能够精准识别昆虫 Nav 通道特有的结构特征，使多肽对昆虫通道具有较高亲和力，而对哺乳动物通道影响较弱，从而形成显著的物种选择性。该研究首次系统阐明了动物源杀虫多肽实现昆虫选择性的分子机制。

在此基础上，研究团队结合人工智能辅助蛋白设计方法，对多肽分子进行了系统优化。研究人员利用自主研发的深度学习算法 ComplexDDG ，并结合蛋白语言模型 ESM2 与蛋白聚集倾向预测工具 A3D ，对多肽序列的结构稳定性与功能活性进行了联合预测与设计。实验结果表明，部分优化后的多肽变体在保持高物种选择性的同时显著提升了生物活性，展现出良好的应用潜力，为利用合成生物学技术实现杀虫多肽的工程化设计与规模化生物制造奠定了重要基础。

该研究从机制层面阐明了动物源杀虫多肽调控昆虫钠离子通道的分子基础，并将机制研究与人工智能设计策略相结合，为生物农药分子的理性设计提供了新的研究范式。研究成果不仅加深了人们对多肽 — 离子通道相互作用机制的理解，也为开发高效、环境友好型生物杀虫剂提供了重要理论基础，对推动农业绿色防控和生物农药创新具有重要意义。