Nat Cell Biol | 徐瑞华/鞠怀强团队揭示癌周脂肪介导肿瘤抵抗免疫杀伤的新机制|介导|免疫性疾病|肿瘤细胞|脂肪

肿瘤的免疫循环是一个多步骤、周期复始的动态过程，这一循环的顺畅运行是有效抗肿瘤免疫的基础。免疫循环最终环节是肿瘤细胞被效应T细胞清除：活化的效应T细胞特异性识别表达对应抗原的肿瘤细胞，并通过释放穿孔素和颗粒酶等介质，有效地杀伤肿瘤细胞，进一步释放更多抗原，推动新一轮免疫循环。即便对于免疫治疗获益潜力较高的 MSI-H 型结直肠癌，CheckMate 8HW 临床研究也显示，双免疫联合治疗下仍有约 30% 患者无响应【1】，提示即使促进了免疫浸润及免疫细胞的效应功能，肿瘤还存在复杂的耐药机制。

最新研究表明肿瘤邻域（Tumor neighborhood）不再是肿瘤恶性进展的旁观者，而是积极的参与者。在解剖结构上，包括肠癌在内的可突破浆膜层的内脏实体肿瘤常与大量脂肪组织紧密相邻，且其分布密度和生物学特性与正常脂肪组织存在显著差异。中山大学肿瘤防治中心鞠怀强教授近年来致力于研究肿瘤邻域（癌周脂肪、肝脏等）抑制肠癌免疫循环的机制及干预策略。近期该研究团队系统描绘了结直肠癌癌周脂肪的免疫图谱，揭示了癌周脂肪可通过“脂肪-间质转化”形成脂肪来源的癌症相关成纤维细胞（adCAF），大量分泌CXCL12并募集CXCR4+的免疫细胞，削弱免疫细胞向肿瘤内浸润，拓展了对肠癌免疫排斥型微环境形成的新认识（详见BioArt报道：）【2】。然而，关于癌周脂肪是否通过不同的机制抑制肠癌免疫循环其它环节仍然值得探索。

2026年3月11日，中山大学肿瘤防治中心/华南恶性肿瘤防治全国重点实验室的徐瑞华/鞠怀强团队再次在Nature Cell Biology杂志在线发表了题为

Peritumoral adipose tissue promotes ferroptosis resistance by 3-Hydroxykynurenine-mediated suppression of ferritinophagy

的研究论文，系统揭示了癌周脂肪组织通过代谢重编程介导肿瘤细胞铁死亡抵抗，进而导致免疫治疗耐药的全新机制。

铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式。研究表明，活化的CD8⁺ T细胞可通过诱导肿瘤细胞发生铁死亡来发挥抗肿瘤作用，这被认为是免疫治疗起效的重要机制之一。研究团队从临床观察出发，注意到浸润至脂肪组织的晚期胃肠癌患者通常治疗反应不佳。为深入探究，研究人员将结直肠肿瘤分别移植至小鼠背部皮下（无脂肪环境）与腹股沟脂肪旁（脂肪环境）。实验结果表明，位于脂肪环境中的肿瘤对多种铁死亡诱导方式均表现出显著抵抗。结合 CD8⁺ T 细胞分泌的干扰素 -γ 可在免疫检查点阻断治疗中增强肿瘤细胞铁死亡敏感性的研究背景，研究者进一步分析了癌周脂肪组织对肿瘤PD-1治疗的响应情况。结果显示，脂肪微环境显著削弱了PD-1疗法的疗效，提示癌周脂肪组织可能通过抑制铁死亡影响免疫治疗效果。

机制研究表明，脂肪组织中的脂肪细胞及其前体细胞高表达IDO1/TDO2，形成富含犬尿氨酸（KYN）的肿瘤代谢微环境。犬尿氨酸被肿瘤细胞摄取后，可代谢转化为3-羟基犬尿氨酸（3-HK）。功能实验发现，低浓度3-HK即能显著上调铁蛋白（ferritin）水平、降低细胞内游离亚铁含量，并有效抵抗铁死亡的发生。进一步机制解析表明， 3-HK 并非通过调控铁蛋白的基因表达发挥作用，而是通过延缓铁蛋白的蛋白降解实现上述效应。铁蛋白主要通过“铁自噬”途径降解，该过程依赖关键蛋白NCOA4识别并结合铁蛋白，进而将其转运至溶酶体分解并释放亚铁离子。本研究首次揭示，3-HK可直接结合NCOA4并阻断其与铁蛋白的相互作用，从而抑制铁自噬过程，导致细胞内游离亚铁离子浓度下降，最终增强肿瘤细胞对铁死亡的抵抗能力。

基于上述机制，研究团队评估了靶向IDO1/TDO2联合免疫治疗的临床转化潜力。在多种临床前模型中，IDO1/TDO2双抑制剂可有效降低肿瘤内3-HK及铁蛋白水平，不仅能显著增强铁死亡诱导剂的抗肿瘤效果，还能与PD-1抗体发挥协同治疗作用。通过回顾临床数据，研究者发现胃癌患者的腹膜转移灶相比原发灶，表现出更高的铁蛋白水平和更低的脂质过氧化水平，且对治疗反应更差。同时，在结直肠癌和胃癌患者中，倾向于3-HK累积的基因特征与肿瘤更晚分期、患者更差生存预后存在相关，为该研究的临床转化奠定了重要基础。

图 2 该课题的主要研究发现示意图

如图6所示，该研究阐明了癌周脂肪来源的内源性代谢物在介导铁死亡及免疫治疗抵抗中的关键作用。既往研究已证实 3-HK 可通过自由基捕获抗氧化（RTA）作用清除活性氧、抵抗铁死亡，本研究在此基础上，进一步揭示了 3-HK 独立于该通路的全新铁死亡抵抗机制：通过直接结合 NCOA4 阻断铁自噬进程、调控细胞铁稳态。该发现不仅补全了 3-HK 介导铁死亡抵抗的双重调控网络，更将色氨酸代谢产物的功能认知，从铁死亡调控拓展至铁稳态相关的广泛生命活动领域。

如图，德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心（Helmholtz Munich）代谢与细胞死亡研究所的所长Marcus Conrad教授同期发表Highlight，认为：该研究不仅深化了对肿瘤‑脂肪微环境互作机制的理解，也为伴有癌周脂肪浸润或腹膜转移的肿瘤患者提供了新的治疗思路：联合应用IDO1/TDO2抑制剂与免疫检查点阻断剂，有望通过逆转铁死亡抑制重新激活抗肿瘤免疫，从而改善此类患者的临床预后。

中山大学肿瘤防治中心鞠怀强研究员和徐瑞华院士为该论文的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心特聘副研究员张燕宇、韩轶、博士生谭月桃、副主任医师鲁运新、暨南大学硕士生马梦遥为论文的共同第一作者。该研究工作也得到了中科院大连化物所朴海龙教授、华南理工大学杜红丽教授、山东大学初波教、暨南大学田甜教授等合作者的大力支持。课题组长期招聘博后，欢迎邮件联系。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01907-x

制版人：十一

参考文献

[1]T. Andre, E. Elez, E. Van Cutsem, L.H. Jensen, J. Bennouna, G. Mendez, M. Schenker, C. de la Fouchardiere, M.L. Limon, T. Yoshino, J. Li, H.J. Lenz, J.L. Manzano Mozo, G. Tortora, R. Garcia-Carbonero, L. Dahan, M. Chalabi, R. Joshi, E. Goekkurt, M.I. Braghiroli, T. Cil, E. Cela, T. Chen, M. Lei, M. Dixon, S. Abdullaev, S. Lonardi, Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer.N Engl J Med391 (2024) 2014-2026.

[2] J.H. Wang, Y.Q. Zheng, Z.Y. Qian, Y.Q. Pan, T. Tian, X.T. Duan, R.B. Wang, L.Y. Wang, J.H. Peng, H.Y. Mo, Y.Y. Zhang, Y. Han, K. Liao, T. Li, W. Yang, G.J. Shi, J. Wu, Z.X. Liu, J.Z. Lin, R.H. Xu, H.Q. Ju, Peritumoural adipose tissue drives immune evasion in colorectal cancer via adipose-mesenchymal transformation.Nat Cell Biol(2026). doi: 10.1038/s41556-026-01885-0.

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（*排名不分先后）