Mol Cell | Yongsheng Shi团队揭示LENG8在RNA核滞留和降解中的作用|rna|含子|复合物|细胞|蛋白

在真核细胞中，mRNA 的加工（如 5' 端加帽、剪接和 3' 端多聚腺苷酸化）与翻译在空间上被核膜分隔。为确保基因表达的精确性，细胞进化出精密的质量控制系统：（1）对于正确加工的 mRNA ，其能够依赖于 TREX 等复合物被运输到细胞质中进行翻译；（2）对于加工不完全（如内含子滞留）或异常加工（如内含子多聚腺苷酸化， IPA）的 m RNA 则被滞留在细胞核中并被降解，但其潜在的机制并不清晰。近来研究显示含有5' 剪接位点（5' ss）的RNA能够被滞留在细胞核中，而5' ss的滞留也是RNA加工不完全或异常加工的标志之一，这提示5' ss可能是加工不完全或异常加工RNA核滞留的重要因素之一，但其导致核滞留的机制并不清楚。

2026年3月19 日，来自美国加州大学尔湾分校的Yongsheng Shi教授团队在 Molecular Cel l 期刊发表题为LENG8 mediates RNA nuclear retention and degradation in eukaryotes的文章。该研究发现并证实LENG8是RNA 质量控制的重要因子，其在RNA核滞留和降解中发挥着核心功能。

研究人员首先构建了一个含有 5' ss 的 EGFP 报告子（该报告子在正常情况下因核滞留和降解而低表达 EGFP 蛋白），随后将该报告子敲入细胞中以构建稳定细胞系，并对该稳定细胞进行全基因组 CRISPR 敲除筛选，绘制 5' ss 相关的全部功能调控因子图谱。同时，研究人员基于 RNA p ull-down实验对 5' ss 相关蛋白进行质谱鉴定。通过对比 CRISPR 筛选出的功能因子与 5' ss 相关蛋白，研究人员最终锁定了 17 个候选因子，其中LENG8表现出最强的核滞留能力。当 LENG8 缺失时，大量本应被滞留在细胞核中并被降解的异常 RNA（如 IPA 转录本、含有内含子的 mRNA 和大量非编码 RNA）的表达量显著升高，并发生“细胞质泄漏” 。同时，通过t ethering assay ，研究人员发现当 LENG8 被 tether 到 RNA 时，RNA 被显著滞留在细胞核中并被降解。

通过体内外实验，研究人员证实 LENG8 能够被特异性捕获到 U1 sn RNP 上，并通过这种相互作用特异性识别含有 5' ss 的R NA 。对 LENG8 蛋白进行结构和进化功能分析，发现 LENG8从酵母到人类中是高度保守的，其与 GANP （ TREX2 复合物核心蛋白）隶属于同一蛋白家族，均能够通过 SAC3 结构域募集 PCID2 和 SEM1 。不同于以 GANP 为核心形成的 TREX2 复合物， LENG8 与 PCID2 和 SEM1 结合形成 REX（Repressor of Export）复合物，该复合物充当TREX-2 的“显性负性因子”（Dominant-negative factor），通过物理竞争或干扰，直接阻断 RNA 向核孔复合体的转移，进而导致 RNA 滞留在细胞核中。同时， LENG8 通过其他蛋白结构域与 RNA 外切酶体适配体 PAXT（包含 ZFC3H1 等）相互作用，将核滞留的异常 RNA 定向输送到核内大分子降解机器—外切酶体（Exosome）处进行降解。

综上所述，该研究解决了 RNA 领域长期悬而未决的难题，鉴定出了介导 5' ss 依赖性核滞留的直接效应蛋白，揭示了细胞如何利用同一套因子（LENG8/REX）精准区分合格与不合格的 RNA，并决定其是否被运出细胞核、核滞留还是降解。同时， REX 复合物在进化上的高度保守性强调了这套质量控制机制是真核生物维持生命活动的基石。由于许多人类疾病（如癌症和神经退行性疾病）与 RNA 剪接和输出异常有关，LENG8 复合物可能成为理解这些病理过程或开发靶向药物的新契机。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276526001371

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