晚期NSCLC免疫治疗后耐药，谁还在「死磕」这个难题？|nsclc|t细胞|免疫治疗|抗原|新适应症|特异性|耐药

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs），重塑了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。但是，大部分患者最终仍会对其产生耐药，是临床上面临的难点。现有研究提示，这是由肿瘤自身的生物学特性，以及肿瘤微环境（TME）的适应性变化共同驱动。

目前的应对措施，主要以避免免疫抑制性TME的形成，恢复有效的抗肿瘤免疫应答为目标。多项III期临床试验已探索了抗VEGF、多激酶抑制剂、新一代ICIs以及ADCs等多种创新药，遗憾的是，成果有限。

当然，失败并不能阻挡医药研发的脚步。在此，我们先基于2025年11月发表于Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述，简单总结一下ICIs耐药机制和治疗策略。然后，一起来看一下还有哪些管线在继续「死磕」这个难题。

ICIs耐药机制

对ICIs产生耐药的机制可分为内在（肿瘤固有）和外在（源于TME或循环系统）两类，细胞外基质（ECM）在其中发挥重要作用。

图片来自：Nature Reviews Clinical Oncology. 2025; 22(11): 806-830.

内在耐药机制：1、通过β2-微球蛋白（β2-MG）和/或MHC I表达下调，引起新抗原耗竭，进而造成抗原呈递功能受损。2、上皮间质转化（EMT），这与PD-L1表达上调相关，可加强肿瘤的免疫逃逸能力。3、表观遗传学改变，如：异常甲基化和乙酰化修饰，抑制了参与抗原呈递和T细胞活化的相关基因表达，包括：HLA-A/B、B2M、CXCL9和IFNG。免疫抑制性细胞因子（如：TGFβ）以及趋化因子CXCL9和CXCL10的下调，限制了T细胞的募集与活化程度。「免疫荒漠表型」则是内在耐药性的典型例子。

外在耐药机制：免疫抑制性细胞，包括：调节性T细胞（Treg）和调节性B细胞（Breg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、髓源性抑制细胞（MDSC）以及癌症相关成纤维细胞（CAF），通过释放IL-10、TGFβ等免疫抑制性细胞因子，上调替代性免疫检查点（如CTLA4、LAG3、TIGIT）、VISTA及TIM3受体，从而抑制效应T细胞（Teff）的功能。缺氧驱动的因素（活性氧ROS，缺氧诱导因子HIF1α等）可进一步加剧免疫抑制性TME。持续性抗原暴露可导致T细胞耗竭，从而限制ICIs的疗效。细胞外基质（ECM）可以作为全身循环药物渗透的屏障，从而限制肿瘤内药物达到治疗浓度（外在耐药）。

克服ICIs耐药的方法

图片来自：Nature Reviews Clinical Oncology. 2025; 22(11): 806-830.

多种新型治疗方法（无论是单药还是联合）是当前极具研究价值的领域：

1、双抗：举例来说，靶向PD-L1与VEGF、CTLA4、TIGIT或LAG3等组合的双特异性抗体。

2、ADC：针对肿瘤特异性表面抗原（如：TROP2、MET、B7-H3或CEACAM5），将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞，提高疗效的同时以期降低脱靶毒性。

3、免疫刺激抗体偶联物（ISACs）：激活先天免疫通路（如：Toll样受体），可刺激抗原呈递细胞，从而促进局部和全身抗肿瘤免疫。

4、免疫细胞衔接器：以双特异性结构为代表，将肿瘤抗原与T细胞受体（TCR）的CD3ε链相连接，以促进靶向肿瘤细胞裂解。已有尝试来连接NK细胞或γδ T细胞。

5、新型靶向疗法：针对耐药相关突变（如：STK11、KEAP1或SMARCA4），恢复对ICIs的敏感性。

6、过继性T细胞疗法：主要包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞、T细胞受体（TCR）T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

7、治疗性癌症疫苗：引发新抗原特异性免疫反应。例如：OSE2101以及多种目前处于临床研究阶段的个体化mRNA疫苗。

8、瘤内免疫疗法：通过瘤内注射将免疫调节剂直接递送至肿瘤微环境。具有前景的药物包括：Toll样受体激动剂、溶瘤病毒和STING激动剂。

需要注意的是，TME调控这一概念常贯穿于上述多项策略中，希望能将TME从免疫排斥或免疫抑制型转变为更具炎性、更有利于免疫的状态。

针对PD-1/PD-L1治疗后耐药晚期NSCLC，在研注册性临床试验整理

以下数据整理来自医药魔方TrialiCube全球临床试验数据库「治疗格局」板块。「注册性临床」是指医药魔方数据分析师精选，收录可能支持药品上市申请的注册性临床（主要是医药企业发起的III期临床，也包含肿瘤等领域中可能用于注册的早期临床）。收录2010年后在NMPA，FDA和EMA上市的创新药临床试验相关信息。

以下数据仅包含处于注册性临床试验阶段、且暂时没有临床结果公布或仅公布初步结果的临床试验。如需整理更多早期临床试验，欢迎点击下方海报二维码申请使用。

→登记号：NCT06745908

基本信息：III期，ImmunityBio（申办方），国际多中心（开展地区）

试验组药品：诺格白介素α（IL-15/IL-15Rα Fc融合蛋白）+ 纳武利尤单抗 + 多西他赛

对照组药品：多西他赛

纳入人群特征：TKI耐药（如果患者存在驱动基因阳性，则需接受过相应的TKI治疗），免疫检查点抑制剂耐药。

试验开始日期：2025-10-01

主要终点：OS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT06928389

基本信息：III期，康方生物（申办方），中国（开展地区）

试验组药品：依沃西单抗（PD-1/VEGF-A双抗）+ 多西他赛

对照组药品：安慰剂 + 多西他赛

纳入人群特征：既往接受含铂化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗

试验开始日期：2025-06-01

主要终点：OS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT06908304

基本信息：III期，MAIA Biotechnology（申办方），国际多中心（开展地区）

试验组药品：ateganosine（端粒靶向药物）+ 西米普利单抗

对照组药品：研究者选择化疗方案（吉西他滨，多西他赛，长春瑞滨）

纳入人群特征：铂类化疗+免疫治疗后进展

试验开始日期：2025-04-01

主要终点：OS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT06472245

基本信息：III期，OSE Immunotherapeutics（申办方），欧美地区（开展地区）

试验组药品：Tedopi（肿瘤疫苗）

对照组药品：多西他赛

纳入人群特征：鳞癌或非鳞癌，EGFR、ALK、ROS1阴性，对免疫治疗敏感的其他驱动基因阳性者可纳入，免疫检查点抑制剂治疗后耐药，HLA-A2阳性。

试验开始日期：2024-09-10

主要终点：OS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT06382129

基本信息：III期，百利天恒（申办方），中国（开展地区）

试验组药品：伦康依隆妥单抗（EGFR/HER3双抗ADC）

对照组药品：多西他赛

纳入人群特征：免疫治疗+化疗治疗失败，EGFR野生型。

试验开始日期：2024-05-17

主要终点：OS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT06012435

基本信息：III期，Pfizer，Seagen（申办方），国际多中心（开展地区）

试验组药品：sigvotatug vedotin（ITGB6 ADC）

对照组药品：多西他赛

纳入人群特征：非鳞NSCLC，TKI耐药（如果患者存在驱动基因阳性，则需接受过相应的TKI治疗），免疫检查点抑制剂耐药

试验开始日期：2024-02-16

主要终点：OS，PFS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT05943795

基本信息：III期，百利天恒（申办方），中国（开展地区）

试验组药品：izalontamab（EGFR/HER3双抗）+ 多西他赛

对照组药品：多西他赛

纳入人群特征：免疫治疗+化疗治疗失败，驱动基因阴性，鳞癌+腺癌

试验开始日期：2023-07-14

主要终点：OS，PFS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT05671510

基本信息：III期，OncoC4（申办方），国际多中心（开展地区）

试验组药品：gotistobart（CTLA-4单抗，可以选择性清除肿瘤微环境中的调节性T细胞(Treg)）

对照组药品：多西他赛

纳入人群特征：PD-1/PD-L1抑制剂耐药，鳞癌

试验开始日期：2023-06-28

主要终点：OS

临床结果：在ELCC 2026发布初步结果，共纳入217例患者，随访时间14.5个月。能进行评估的患者，gotistobart组和多西他赛组的分别为45人和42人。主要终点OS方面，两组分别为NE和10.0个月（HR=0.46，95%CI：0.25-0.84）。次要终点研究者评估PFS方面，两组分别为2.4个月和2.6个月（HR=0.69，95%CI：0.42-1.13）。

→登记号：NCT05922345

基本信息：III期，正大天晴（申办方），中国（开展地区）

试验组药品：AL2846（c-MET抑制剂）+ 贝莫苏拜单抗 + 安慰剂

对照组药品：安慰剂 + 多西他赛

纳入人群特征：免疫治疗+化疗治疗失败，EGFR、ALK、ROS1阴性，既往未接受过除ICIs以外的免疫治疗或TKIs。

试验开始日期：2023-06-08

主要终点：OS

临床结果：尚无。

→登记号：NCT04614103

基本信息：II期，Iovance Biotherapeutics（申办方），欧美地区（开展地区）

试验组药品：LN-145（肿瘤浸润淋巴细胞）

对照组药品：无