神经元核内包涵体病（NIID）是一种进行性神经退行性疾病，患者常出现认知障碍、肌张力障碍和运动功能障碍。此前研究已明确，NOTCH2NLC基因5’非翻译区中异常扩增的GGC重复序列（重复次数>60）是NIID的致病原因。这些重复序列可通过上游开放阅读框翻译产生毒性多聚甘氨酸蛋白（polyG），但其具体致病机制尚不清晰，也缺乏有效治疗方法。
2026年4月7日，郑州大学第一附属医院神经内科史长河教授团队与加州大学尔湾分校Albert R. La Spada教授团队合作在《Nature Communications》上发表题为《ASO therapy rescues NOTCH2NLC GGC repeat expansion-induced genomic damage, 3D chromatin structural abnormalities, and senescence》的研究论文。该研究利用NIID患者来源的脑类器官和神经元模型，揭示了polyG蛋白如何破坏核仁稳态、三维染色质结构并诱发DNA损伤与细胞衰老，同时证实靶向GGC重复序列的反义寡核苷酸能够有效逆转这些病理改变。
研究团队首先发现，致病性polyG蛋白含有内在无序区域，可在细胞内形成聚集体，并与核仁磷酸蛋白（NPM1）发生共定位，诱导NPM1从核仁向核质异常转位，同时下调纤维蛋白（FBL）表达。这种核仁结构破坏进一步导致核仁颗粒层与纤维中心层紊乱，引发核仁应激。
进一步实验表明，polyG聚集体能够独立结合NPM1和核糖体RNA，并优先与NPM1相互作用。这种异常结合激活了以NPM1为核心的蛋白质质量控制体系，热休克蛋白HSP70显著上调并聚集至包涵体中。然而持续的polyG累积最终超出该体系的代偿能力，导致染色质结构蛋白CTCF和RAD21表达下调，三维染色质构型发生全局性紊乱。
通过Hi-C测序分析NIID患者脑类器官，研究团队发现基因组中出现大量A/B区室转换、拓扑关联结构域边界模糊以及染色质环强度减弱。这些三维染色质异常直接影响了神经祖细胞的干性维持和神经分化相关基因的表达。与此同时，NPM1功能障碍还导致DNA损伤修复能力下降，磷酸化γH2AX水平显著升高，TP53通路激活，细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶活性明显增强。
针对上述机制，研究团队设计了一种靶向GGC重复序列的锁核酸修饰反义寡核苷酸（ASO-GGC）。该ASO通过空间位阻机制抑制polyG蛋白的翻译，同时不影响NOTCH2NLC正常蛋白的表达。在NIID患者来源的神经元和脑类器官中，ASO-GGC处理显著减少了polyG聚集体的数量，恢复了NPM1和FBL的正常表达水平，并有效降低了DNA损伤标志物和衰老表型。Hi-C分析进一步证实，ASO-GGC能够部分恢复TAD边界强度和染色质环结构，挽救三维染色质构型异常。
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